Interakcje leku – Zahron Combi 20 mg + 10 mg

Interakcje leku
Zahron Combi 20 mg + 10 mg

Preparat Zahron Combi zawiera rozuwastatynę i amlodypinę, co wymaga uwzględnienia licznych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Rozuwastatyna jest substratem transporterów OATP1B1 i BCRP, a jej ekspozycja może być istotnie zwiększona przez inhibitory tych białek, np. cyklosporynę (7,1-krotny wzrost AUC, przeciwwskazanie do stosowania), inhibitory proteaz (np. atazanawir/rytonawir – 3,1-krotny wzrost AUC) oraz gemfibrozyl (1,9-krotny wzrost AUC), co zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Inne istotne interakcje obejmują zmniejszenie stężenia rozuwastatyny o około 50% przez leki zobojętniające kwas solny (zalecane odstępy czasowe podania) oraz wpływ na wartości INR u pacjentów stosujących antagoniści witaminy K. Amlodypina, metabolizowana przez CYP3A4, wykazuje zwiększoną ekspozycję przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów tego enzymu (np. ketokonazol, erytromycyna), co może prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego, zwłaszcza u osób starszych. Ponadto amlodypina zwiększa ekspozycję na symwastatynę o 77%, co wymaga ograniczenia dawki symwastatyny do 20 mg/dobę.

Pobierz ChPL PDF Zahron Combi – Kapsułki twarde – 20 mg + 10 mg

Wskazania

Substancja czynna

Kategoria leku

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zahron Combi to preparat złożony, zawierający rozuwastatynę oraz amlodypinę, dlatego należy uwzględnić potencjalne interakcje związane z obiema substancjami czynnymi. Liczne interakcje farmakologiczne mogą znacząco wpływać na skuteczność oraz profil bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego.¹

Interakcje związane z rozuwastatyną

Rozuwastatyna jako substancja czynna preparatu Zahron Combi wchodzi w istotne interakcje z wieloma lekami, szczególnie poprzez wpływ na białka transportowe oraz metabolizm wątrobowy.²

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna stanowi substrat dla wybranych białek transportowych, przede wszystkim dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Jednoczesna terapia rozuwastatyną i produktami leczniczymi, które hamują wymienione białka transportowe, może powodować istotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, co przekłada się na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii.³

Cyklosporyna

Szczególnie silna interakcja występuje między rozuwastatyną a cyklosporyną. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków obserwowano około siedmiokrotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników. Z uwagi na ten fakt, stosowanie rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane. Warto zaznaczyć, że jednoczesne stosowanie tych leków nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.⁴

Inhibitory proteaz

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) prowadziło do około trzykrotnego zwiększenia wartości AUC i siedmiokrotnego zwiększenia wartości Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Terapia skojarzona z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteaz wymaga starannego dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji.⁵

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z gemfibrozylem powoduje dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny. W badaniach interakcji nie wykazano istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Należy podkreślić, że jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem miopatii, prawdopodobnie ze względu na to, że leki te same mogą wywoływać miopatię.⁶

Ezetymib

U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym Zahron Combi i ezetymibem.⁷

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Efekt ten był mniej nasilony, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po przyjęciu Zahron Combi. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało dotychczas zbadane.⁸

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Interakcja ta może być spowodowana zwiększeniem motoryki jelita wywołanym przez erytromycynę.⁹

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna stanowi słaby substrat dla tych izoenzymów. Z tego powodu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono również klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).¹⁰

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę rozuwastatyny. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji uzyskiwanej po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez uwzględnienia produktów leczniczych powodujących interakcje. Dla przykładu, stosowanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji) wymaga odpowiedniego dostosowania dawki.¹¹

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Rozuwastatyna może również wpływać na farmakokinetykę innych leków przyjmowanych jednocześnie:

Antagoniści witaminy K: Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może powodować zwiększenie wartości INR. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może natomiast powodować zmniejszenie wartości INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika.¹²
Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu.¹³
Digoksyna: Na podstawie badań dotyczących swoistych interakcji, nie przewiduje się występowania istotnych klinicznie interakcji z digoksyną.¹⁴
Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie został jeszcze dokładnie poznany. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym.¹⁵

Tabela interakcji rozuwastatyny z innymi lekami

Lek powodujący interakcję (schemat dawkowania)	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Wpływ na ekspozycję rozuwastatyny (AUC)	Poziom istotności interakcji
Cyklosporyna 75-200 mg BID, 6 miesięcy	10 mg OD, 10 dni	7,1-krotny ↑	Bardzo wysoki – przeciwwskazanie
Regorafenib 160 mg OD, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	3,8-krotny ↑	Bardzo wysoki
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg OD, 8 dni	10 mg, dawka pojedyncza	3,1-krotny ↑	Bardzo wysoki
Simeprewir 150 mg OD, 7 dni	10 mg, dawka pojedyncza	2,8-krotny ↑	Wysoki
Welpataswir 100 mg OD	10 mg, dawka pojedyncza	2,7-krotny ↑	Wysoki
Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg OD/dazabuwir 400 mg BID, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	2,6-krotny ↑	Wysoki
Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg OD, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	2,3-krotny ↑	Wysoki
Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni	5 mg OD, 7 dni	2,2-krotny ↑	Wysoki
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg BID, 17 dni	20 mg OD, 7 dni	2,1-krotny ↑	Wysoki
Klopidogrel 300 mg (dawka nasycająca), następnie 75 mg po 24 h	20 mg, dawka pojedyncza	2-krotny ↑	Umiarkowany
Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	1,9-krotny ↑	Umiarkowany
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,6-krotny ↑	Umiarkowany
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg BID, 7 dni	10 mg OD, 7 dni	1,5-krotny ↑	Umiarkowany
Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg BID, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,4-krotny ↑	Niski
Dronedaron 400 mg BID	brak danych	1,4-krotny ↑	Niski
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,4-krotny ↑	Niski
Ezetymib 10 mg OD, 14 dni	10 mg OD, 14 dni	1,2-krotny ↑	Niski
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	20% ↓	Niski
Baikalina 50 mg TID, 14 dni	20 mg, dawka pojedyncza	47% ↓	Umiarkowany

OD – raz na dobę; BID – dwa razy na dobę; TID – trzy razy na dobę; QID – cztery razy na dobę; ↑ – zwiększenie; ↓ – zmniejszenie¹⁶

Interakcje związane z amlodypiną

Amlodypina, jako drugi składnik aktywny preparatu Zahron Combi, również podlega licznym interakcjom z innymi lekami, z których część ma istotne znaczenie kliniczne.¹⁷

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może znacząco zwiększyć ekspozycję na amlodypinę, co zwiększa ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego. Efekt ten może być szczególnie wyraźny u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego konieczna może być odpowiednia kontrola kliniczna oraz modyfikacja dawki.¹⁸
Induktory CYP3A4: Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednak jednoczesne stosowanie induktorów tego enzymu (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może obniżać stężenie amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4.¹⁹
Grejpfrut i sok grejpfrutowy: Nie zaleca się stosowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności u niektórych pacjentów, co może nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze.²⁰
Dantrolen: U zwierząt po dożylnym podaniu werapamilu i dantrolenu obserwowano śmiertelne przypadki migotania komór i zapaści krążeniowej związane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.²¹

Wpływ amlodypiny na inne leki

Leki o działaniu przeciwnadciśnieniowym: Działanie obniżające ciśnienie krwi wywierane przez amlodypinę nasila efekt przeciwnadciśnieniowy innych leków o podobnym działaniu.²²
Takrolimus: Przy jednoczesnym podawaniu amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksyczności takrolimusu, u pacjentów leczonych takrolimusem i amlodypiną należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.²³
Inhibitory kinazy mTOR: Inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A, co może zwiększać ekspozycję na inhibitory kinazy mTOR podczas jednoczesnego stosowania.²⁴
Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji między cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (0-40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.²⁵
Symwastatyna: Jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg symwastatyny prowadziło do zwiększenia o 77% ekspozycji na symwastatynę w porównaniu do monoterapii symwastatyną. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.²⁶

W badaniach klinicznych interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.²⁷

Interakcje z alkoholem

Interakcje rozuwastatyny z alkoholem

Nie przeprowadzono szczegółowych badań klinicznych oceniających bezpośrednią interakcję między rozuwastatyną a alkoholem. Jednak należy uwzględnić następujące kwestie:

Zarówno rozuwastatyna, jak i alkohol podlegają metabolizmowi wątrobowemu, co teoretycznie mogłoby prowadzić do konkurencji o enzymy wątrobowe.
Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe i potencjalnie wpływać na metabolizm rozuwastatyny.
Alkohol może nasilać efekty niepożądane ze strony wątroby związane ze stosowaniem statyn, w tym rozuwastatyny.
Z uwagi na ryzyko hepatotoksyczności, jednoczesne nadużywanie alkoholu i stosowanie rozuwastatyny może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Interakcje amlodypiny z alkoholem

Interakcje między amlodypiną a alkoholem są lepiej udokumentowane:

Spożywanie alkoholu podczas terapii amlodypiną może nasilać działanie hipotensyjne tego leku poprzez synergistyczne działanie rozszerzające naczynia krwionośne.
Jednoczesne stosowanie alkoholu i amlodypiny może zwiększać ryzyko zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego oraz omdleń.
Alkohol może zwiększać biodostępność amlodypiny i prowadzić do nieprzewidywalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.
U pacjentów w podeszłym wieku efekty tej interakcji mogą być szczególnie nasilone, ze względu na zmniejszoną zdolność do metabolizowania zarówno alkoholu, jak i amlodypiny.

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii lekiem Zahron Combi

Biorąc pod uwagę powyższe informacje, podczas stosowania leku Zahron Combi zaleca się:

Unikanie nadmiernego spożywania alkoholu ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony układu sercowo-naczyniowego (nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego) oraz wątroby.
Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia nasilonego działania hipotensyjnego podczas jednoczesnego spożywania alkoholu, co może objawiać się zawrotami głowy, omdleniami i zwiększonym ryzykiem upadków.
Zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, z chorobami wątroby lub przyjmujących inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy.
Unikanie spożywania dużych ilości alkoholu jednorazowo (tzw. picie okazjonalne), które może prowadzić do nagłego, znacznego spadku ciśnienia tętniczego.
Regularna kontrola parametrów wątrobowych u pacjentów regularnie spożywających alkohol podczas terapii lekiem Zahron Combi.

W przypadku planowania spożycia alkoholu, pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym w celu oceny indywidualnego ryzyka i ewentualnego dostosowania terapii.

Zestawienie najważniejszych interakcji leku Zahron Combi

Lek/substancja	Składnik leku Zahron Combi	Rodzaj interakcji	Konsekwencje kliniczne	Zalecenia
Cyklosporyna	Rozuwastatyna	7,1-krotny ↑ AUC rozuwastatyny	Znacznie zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy	Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie
Inhibitory proteaz (atazanawir/rytonawir)	Rozuwastatyna	3,1-krotny ↑ AUC rozuwastatyny	Zwiększone ryzyko miopatii	Konieczna znaczna redukcja dawki rozuwastatyny
Gemfibrozyl	Rozuwastatyna	1,9-krotny ↑ AUC rozuwastatyny	Zwiększone ryzyko miopatii	Redukcja dawki rozuwastatyny, ścisłe monitorowanie
Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir)	Amlodypina	Znaczne ↑ stężenia amlodypiny	Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego	Rozważyć redukcję dawki amlodypiny, monitorowanie ciśnienia
Dantrolen (dożylnie)	Amlodypina	Ryzyko hiperkaliemii	Migotanie komór, zapaść krążeniowa	Unikać jednoczesnego stosowania
Symwastatyna	Amlodypina	77% ↑ ekspozycji na symwastatynę	Zwiększone ryzyko miopatii związanej z symwastatyną	Ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg/dobę
Takrolimus	Amlodypina	↑ stężenia takrolimusu we krwi	Ryzyko toksyczności takrolimusu	Monitorowanie stężenia takrolimusu, dostosowanie dawki
Kwas fusydowy	Rozuwastatyna	Interakcja farmakodynamiczna/kinetyczna	Zwiększone ryzyko rabdomiolizy	Przerwać stosowanie rozuwastatyny na czas terapii kwasem fusydowym
Leki zobojętniające kwas solny	Rozuwastatyna	50% ↓ stężenia rozuwastatyny	Zmniejszona skuteczność leczenia	Przyjmować rozuwastatynę 2h przed lekiem zobojętniającym
Antagoniści witaminy K (warfaryna)	Rozuwastatyna	↑ wartości INR	Zwiększone ryzyko krwawień	Regularne monitorowanie INR, zwłaszcza przy zmianie dawki
Doustne środki antykoncepcyjne	Rozuwastatyna	26% ↑ AUC etynyloestradiolu	Zmieniona skuteczność i bezpieczeństwo antykoncepcji	Uwzględnić zwiększone stężenie przy doborze dawki
Grejpfrut/sok grejpfrutowy	Amlodypina	↑ biodostępności amlodypiny	Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego	Nie zaleca się jednoczesnego spożywania
Alkohol	Amlodypina + Rozuwastatyna	Nasilenie działania hipotensyjnego, potencjalne zwiększenie hepatotoksyczności	Niedociśnienie, zawroty głowy, ryzyko uszkodzenia wątroby	Unikać nadmiernego spożycia, zachować ostrożność

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.