Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zahron Combi (połączenie rozuwastatyny i amlodypiny) obejmują szereg analiz toksykologicznych, farmakologicznych oraz wpływu na reprodukcję i potencjał rakotwórczy, które przeprowadzono oddzielnie dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań dla każdej z substancji aktywnych.¹

Rozuwastatyna – badania przedkliniczne

Konwencjonalne badania przedkliniczne rozuwastatyny, obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla populacji ludzkiej. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG, co stanowi pewne ograniczenie danych dotyczących bezpieczeństwa kardiologicznego.²

Rozuwastatyna – toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie stwierdzono podczas badań klinicznych, ale które wystąpiły u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do osiąganej w warunkach klinicznych u ludzi:³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie będące następstwem działania farmakologicznego rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (efekt o mniejszym nasileniu), przy braku podobnego działania u małp
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane przy podawaniu większych dawek leku u małp i psów

Rozuwastatyna – wpływ na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który manifestował się następującymi efektami:⁴

• Zmniejszenie wielkości miotu
• Obniżenie masy ciała nowo narodzonych szczurów
• Zmniejszona przeżywalność nowo narodzonych szczurów

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy stosowaniu dawek toksycznych dla samic matecznych, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż ekspozycja osiągana przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁵

Amlodypina – toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję u szczurów i myszy wykazały istotne efekty toksyczne:⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Efekty te obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁷

Amlodypina – wpływ na płodność

Badania wpływu amlodypiny na płodność dostarczyły następujących danych:⁸

• Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę na płodność u szczurów (dawka ta, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, była ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg)
• Badanie przeprowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem

W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano następujące efekty:⁹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcja liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – rakotwórczość i mutagenność

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzona została w badaniach długoterminowych (dwuletnich) na szczurach i myszach. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę w karmie w ilościach zapewniających dawki dobowe:¹⁰

• 0,5 mg/kg/dobę
• 1,25 mg/kg/dobę
• 2,5 mg/kg/dobę

W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny. Największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast u szczurów przekraczała ją dwukrotnie. W przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, dawka ta była zbliżona (u myszy) lub dwukrotnie większa (u szczurów) od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg.¹¹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.¹²

*Przeliczenia dawek zostały oparte na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³