Właściwości farmakodynamiczne
Zahron 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA, oznaczonej kodem ATC: C10AA07. Jest to substancja lecznicza o udokumentowanym działaniu hipolipemizującym, szczególnie w zakresie obniżania stężenia cholesterolu frakcji LDL.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu odpowiadającego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonian, będący prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi podstawowe miejsce metabolizmu cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co usprawnia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo lek hamuje syntezę VLDL w wątrobie, prowadząc do redukcji całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krążeniu.²

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy:

• obniża stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu
• zmniejsza poziom cholesterolu całkowitego
• redukuje stężenie triglicerydów
• zwiększa stężenie HDL-cholesterolu
• obniża poziomy ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• zwiększa stężenie ApoA-I

Dodatkowo rozuwastatyna wpływa korzystnie na wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem – efekt leczniczy jest osiągany już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii. Po 2 tygodniach pojawia się 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie, a pełna odpowiedź występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w czasie kontynuacji leczenia.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Hipercholesterolemia pierwotna

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, zarówno z współistniejącą hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Skuteczność leku jest niezależna od rasy, płci czy wieku pacjenta. Substancja jest również efektywna w szczególnych populacjach pacjentów, w tym u chorych na cukrzycę oraz u osób z rodzinną hipercholesterolemią.⁵

Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Terapia pozwala osiągnąć wartości docelowe zgodne z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III wykazują skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/1) do wartości docelowych zgodnych z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS, 1998); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (6

Rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, stopniowo zwiększając dawkowanie. Wszystkie stosowane dawki korzystnie wpływały na parametry lipidowe i przyczyniały się do osiągnięcia przez pacjentów celów terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%, a wartości LDL-C < 3 mmol/l (zgodne z celem terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki korzystnie działały na parametry lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 7

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁸

Terapie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów pokazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny w skojarzeniu z kwasem nikotynowym prowadzi do skuteczniejszego zwiększenia stężenia HDL-C.⁹

Badanie METEOR (subkliniczna miażdżyca)

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (< 10% w skali Framingham w okresie 10 lat), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154 mg/dl). U uczestników badania stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych, potwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej (CIMT – Carotid Intima Media Thickness). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 10

Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001) w grupie placebo. Nie wykazano jednak bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p11

Należy podkreślić, że ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe, a populacja nie była reprezentatywna dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹²

Badanie JUPITER (prewencja pierwotna)

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) uczestniczyło 17802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat), u których oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹³

W grupie stosującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p14

Analiza „post-hoc” w podgrupie wysokiego ryzyka (1558 pacjentów) z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych , udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>15}

Podobne wyniki zaobserwowano w analizie „post-hoc” podgrupy dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat). Stwierdzono statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo, z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 5,1 na 1000 pacjento-lat. Również w tej grupie całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁶

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% vs 0,02%)
• wysypka (0,02% vs 0,03%)

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo, były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% vs 7,2%)
• ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• ból mięśni (7,6% vs 6,6%)

¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, które składało się z 12-tygodniowej fazy (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie 40-tygodniowej, otwartej fazy (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) z zwiększaniem dawki rozuwastatyny. Pacjenci byli w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki). Otrzymywali oni rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.¹⁸

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.¹⁹

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.²⁰

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²¹

Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²²

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt).²³

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wynosiło:

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 24

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez pełne 2 lata.²⁵

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁶

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Rozuwastatynę badano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało:

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), obejmującą 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²⁷

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie:

• stężenia cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano także redukcję wartości TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.²⁸

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.²⁹

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁰

W innym badaniu, u 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ocenianych w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, zaobserwowano procentowe zmniejszenia stężeń: LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg. Wyniki te były spójne z obserwowanymi w innym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³¹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³²