Właściwości farmakokinetyczne leku VOLUVEN

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyetyloskrobi (HES), stanowiącej główny składnik produktu leczniczego VOLUVEN, są uzależnione od dwóch kluczowych parametrów: masy cząsteczkowej oraz stopnia podstawienia cząsteczek (współczynnik C2/C6). Zrozumienie tych parametrów jest niezbędne dla prawidłowej oceny dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie pacjenta.¹

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu dożylnym hydroksyetyloskrobi, jej losy w organizmie są determinowane głównie przez wielkość cząsteczek. Cząsteczki o masie mniejszej niż próg nerkowy (60 000 – 70 000 Da) ulegają szybkiej filtracji i wydaleniu przez nerki. Natomiast cząsteczki większe początkowo podlegają metabolizmowi przez α-amylazę osoczową, a dopiero powstałe produkty rozkładu są eliminowane drogą nerkową.²

Średnia masa cząsteczkowa hydroksyetyloskrobi zawartej w produkcie VOLUVEN, mierzona in vivo bezpośrednio po infuzji, wynosi 70 000 – 80 000 Da i utrzymuje się powyżej progu nerkowego przez cały okres leczenia. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla utrzymania efektu terapeutycznego leku.³

Dystrybucja i kinetyka w osoczu

Objętość dystrybucji produktu leczniczego VOLUVEN wynosi około 5,9 litra, co świadczy o jego obecności głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej i niewielkim stopniu dystrybucji do tkanek.⁴

Profil stężenia leku w osoczu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Po 30 minutach od zakończenia infuzji stężenie w osoczu wynosi jeszcze 75% stężenia maksymalnego⁵
• Po 6 godzinach stężenie spada do 14% wartości wyjściowej⁶
• Po 24 godzinach od podania pojedynczej dawki 500 ml, stężenie hydroksyetyloskrobi w osoczu powraca do wartości zbliżonych do wyjściowych⁷

Parametry farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 500 ml produktu VOLUVEN, obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Klirens osoczowy: 31,4 ml/min⁸
• AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie): 14,3 mg/ml × godz., co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę⁹
• Okresy półtrwania w osoczu:
  • t½ α = 1,4 godz. (faza dystrybucji)
  • t½ β = 12,1 godz. (faza eliminacji)¹⁰

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyetyloskrobi. W badaniach klinicznych wykazano:

• U pacjentów ze stabilną niewydolnością nerek (od łagodnej do ciężkiej) z klirensem kreatyniny <50 ml/min, wartość AUC zwiększa się umiarkowanie – 1,7-krotnie (95% przedział ufności: 1,44 do 2,07) w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny >50 ml/min¹¹
• Niewydolność nerek nie wpływa na końcowy okres półtrwania ani na maksymalne stężenie HES w osoczu¹²
• Wydalanie nerkowe zależy od stopnia niewydolności nerek:
  • Przy klirensie kreatyniny ≥30 ml/min: wykrywalność 59% produktu w moczu
  • Przy klirensie kreatyniny 15-30 ml/min: wykrywalność 51% produktu w moczu¹³

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u ośmiu stabilnych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), wymagających hemodializy, podano pojedynczą dawkę 250 ml (15 g) roztworu HES 130/0,4. Wykazano, że:

• Podczas 2-godzinnej dializy (500 ml dializatu na minutę, z użyciem filtra HD Highflux FX 50, Fresenius Medical Care) usunięto 3,6 g hydroksyetyloskrobi, co stanowi 24% podanej dawki¹⁴
• Średnie stężenie HES w osoczu:
  • Po 24 godzinach: 0,7 mg/ml
  • Po 96 godzinach: 0,25 mg/ml¹⁵

Istotne jest podkreślenie, że produkt VOLUVEN (HES 130/0,4) jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów leczonych dializami.¹⁶

Dane z długotrwałego stosowania

W badaniach u zdrowych ochotników, którym podawano 500 ml/dobę 10% roztworu HES 130/0,4 przez okres 10 dni, nie zaobserwowano znaczącej kumulacji leku w osoczu.¹⁷

W modelu eksperymentalnym na szczurach, po wielokrotnym podaniu dawki 0,7 g/kg masy ciała dziennie przez 18 dni, kumulacja w tkankach po 52 dniach od ostatniego podania wynosiła zaledwie 0,6% całkowitej podanej dawki. Ten niski poziom akumulacji tkankowej wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu.¹⁸

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych