Właściwości farmakokinetyczne
Vetira 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Vetira, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym przez błony biologiczne, wykazującym liniowy profil farmakokinetyczny z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Nie obserwuje się zmian klirensu po wielokrotnym podaniu ani zmienności związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie i liniowy przebieg farmakokinetyki, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu monitoring stężenia leku w osoczu nie jest konieczny w rutynowej praktyce klinicznej.²

Wykazano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w granicach 1:1 do 1:1,7 dla leku w postaci tabletek oraz po 4 godzinach od podania dla leku w postaci roztworu doustnego.³

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi niemal 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,3 godziny od podania. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach przy schemacie dawkowania obejmującym podawanie leku dwa razy na dobę.⁴

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy podawaniu wielokrotnym dawki 1000 mg dwa razy na dobę, wartość Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Istotne jest, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości zastosowanej dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁵

Dystrybucja

Brak jest dokładnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (wiązanie <10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie.⁶

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (stanowiący 24% dawki) polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej, w wyniku czego powstaje metabolit ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie jest zależny od cytochromu P450.⁷

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity lewetyracetamu:

• Powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)⁸
• Powstający przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)⁹

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.¹⁰

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.¹¹

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wywierał niewielki wpływ lub nie wpływał wcale na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lek powodował natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo, a przez to interakcje między lewetyracetamem a innymi substancjami są mało prawdopodobne.¹²

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹³

Główną drogą wydalania jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁴

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast dla metabolitu ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest wydalany zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i przez aktywne wydzielanie kanalikowe. Wydalanie lewetyracetamu jest wyraźnie skorelowane z klirensem kreatyniny.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu ulega wydłużeniu o około 40% (10-11 godzin). Jest to związane głównie ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów.¹⁶

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁷

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu z organizmu.¹⁸

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50%, co wynikało głównie z współistniejącego zaburzenia czynności nerek.¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom chorym na padaczkę (w wieku 6-12 lat) okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u dorosłych z padaczką.²⁰

Badania farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym dawki (20-60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (4-12 lat) wykazały, że lewetyracetam jest szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało w ciągu 0,5-1,0 godziny po podaniu. Obserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres półtrwania w tej grupie wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg mc.²¹

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką (1 miesiąc-4 lata) lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).²²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała była czynnikiem istotnie wpływającym na pozorny klirens (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętość dystrybucji. Również wiek wywierał wpływ na oba te parametry. Efekt ten był szczególnie wyraźny u młodszych dzieci, zmniejszał się wraz z wiekiem i około 4 roku życia stawał się nieistotny.²³

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²⁴