Właściwości farmakodynamiczne
Vetira 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Vetira

Lewetyracetam, substancja czynna leku Vetira, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanej jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która pod względem chemicznym nie wykazuje powiązań z innymi substancjami czynnymi stosowanymi w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został w pełni wyjaśniony, ale badania in vitro i in vivo dostarczają istotnych informacji o jego oddziaływaniu na poziomie komórkowym. Lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórki ani na procesy prawidłowej neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na komórki nerwowe poprzez wieloraki mechanizm:

• Częściowo hamuje prądy wapniowe Ca²⁺ typu N w neuronach³
• Ogranicza uwalnianie jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów⁴
• Częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę⁵

Szczególnie istotny jest fakt, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych i egzocytozy neurotransmiterów. Co więcej, zauważono, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A wykazuje korelację z siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelach audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego leku.⁶

Rezultat działania farmakodynamicznego

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w licznych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, jednocześnie nie wywołując efektu drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie. Działanie przeciwdrgawkowe leku zostało potwierdzone u ludzi w padaczce z napadami częściowymi oraz uogólnionymi, co wykazano poprzez analizę wyładowań padaczkowych w EEG oraz odpowiedzi świetlnonapadowych w EEG na przerywane bodźce świetlne. Te obserwacje potwierdzają szeroki zakres profilu farmakologicznego lewetyracetamu.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych została potwierdzona u pacjentów w różnych grupach wiekowych – u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt od 1 miesiąca życia z rozpoznaną padaczką.⁸

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów przeprowadzono trzy kontrolowane placebo badania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których stosowano różne dawki dobowe lewetyracetamu: 1000 mg, 2000 mg i 3000 mg, podzielone na dwie dawki, przez okres leczenia do 18 tygodni. Analiza danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego, wynosił odpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg i 3000 mg lewetyracetamu, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł jedynie 12,6%.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 198 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat, trwającym 14 tygodni, wykazano skuteczność lewetyracetamu stosowanego w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (podawanej w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego zaobserwowano u 44,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 19,6%. W trakcie długoterminowej kontynuacji leczenia całkowite ustąpienie napadów padaczkowych na okres co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.¹⁰

Skuteczność lewetyracetamu u młodszych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zbadano w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia trwającym 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w różnych dawkach dobowych, w zależności od wieku:

• Niemowlęta w wieku 1-6 miesięcy: 20 mg/kg mc./dobę z możliwością zwiększenia do 40 mg/kg mc./dobę¹¹
• Niemowlęta i dzieci w wieku 6 miesięcy – poniżej 4 lat: 25 mg/kg mc./dobę z możliwością zwiększenia do 50 mg/kg mc./dobę¹²

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Głównym parametrem skuteczności był odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez zamaskowanego specjalistę. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których wykonano co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam w porównaniu do 19,6% w grupie placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W trakcie długoterminowego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów przez co najmniej rok.¹³

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, przy czym jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁴

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniono w badaniu z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Kryterium włączenia do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR (400-1200 mg/dobę) lub lewetyracetam (1000-3000 mg/dobę), a okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta.¹⁵

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR, przy skorygowanej różnicy bezwzględnej wynoszącej 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady całkowicie ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁶

W badaniach odzwierciedlających praktykę kliniczną, jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam zastosowany jako terapia wspomagająca.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci uczestniczący w badaniu cierpieli na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, przy czym u większości rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁸

Lewetyracetam był stosowany w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie długoterminowego leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na okres co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli pacjenci z różnymi zespołami klinicznymi (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie długoterminowego leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na okres co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.²¹