Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna preparatu Venlectine, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jej działanie terapeutyczne. Lek podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Okresy półtrwania wynoszą średnio 5 ± 2 godziny dla wenlafaksyny oraz 11 ± 2 godziny dla ODV. Stan stacjonarny stężeń obu substancji osiągany jest w ciągu 3 dni po rozpoczęciu wielokrotnego podawania doustnego. W zakresie dawek terapeutycznych 75-450 mg na dobę, wenlafaksyna i ODV wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie wenlafaksyny

Proces wchłaniania wenlafaksyny charakteryzuje się wysoką skutecznością. Po podaniu doustnym wchłonięciu ulega co najmniej 92% pojedynczej dawki preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Całkowita biodostępność leku wynosi od 40% do 45%, co jest uwarunkowane metabolizmem ogólnoustrojowym. W przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie wenlafaksyny w osoczu występuje po około 2 godzinach, a jej głównego metabolitu (ODV) po około 3 godzinach od przyjęcia leku.²

W przypadku preparatu Venlectine, który jest dostępny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia osoczowe wenlafaksyny osiągane są później – po około 5,5 godziny, a ODV po około 9 godzinach od podania. Pomimo wolniejszego wchłaniania w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani ODV.³

Dystrybucja wenlafaksyny

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych – odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi 4,4 ± 1,6 L/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm wenlafaksyny

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania aktywnego metabolitu ODV przy udziale izoenzymu CYP2D6. Równolegle zachodzi mniej istotna przemiana do N-demetylowenlafaksyny przy udziale izoenzymu CYP3A4. Istotne z punktu widzenia interakcji lekowych jest to, że wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące wobec CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁵

Wydalanie wenlafaksyny

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie nerkowe. W ciągu 48 godzin od podania, około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących postaciach: 5% jako niezmieniona wenlafaksyna, 29% jako niesprzężona ODV, 26% jako sprzężona ODV oraz 27% w postaci innych, mniej istotnych, nieaktywnych metabolitów. Średni klirens w stanie równowagi dla wenlafaksyny wynosi 1,3 ± 0,6 L/h/kg masy ciała, a dla ODV 0,4 ± 0,2 L/h/kg masy ciała.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV mogą ulegać modyfikacjom w zależności od indywidualnych cech pacjenta oraz stanu funkcjonalnego określonych narządów.⁷

Wpływ wieku i płci

Badania wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie wpływają w sposób istotny na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.⁸

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

U pacjentów wykazujących powolny metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6, stężenia wenlafaksyny w osoczu są wyższe w porównaniu z osobami o intensywnym metabolizmie. Jest to istotna różnica, jednak całkowite pole pod krzywą stężenia (AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV pozostaje podobne w obu grupach. Dzięki temu nie jest konieczne stosowanie odmiennych schematów dawkowania u osób z różnym fenotypem metabolicznym CYP2D6.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do istotnych zmian w farmakokinetyce wenlafaksyny. W przypadkach łagodnych (stopień A w skali Child-Pugh) i umiarkowanych (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją tego narządu. Dodatkowo, klirens obu substancji po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu. Należy zaznaczyć, że w tej grupie pacjentów występuje duża zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów poddawanych dializoterapii, okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu – o około 180%, a klirens zmniejsza się o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Podobne zmiany dotyczą ODV, którego okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się o około 142%, a klirens zmniejsza o około 56%. Z tego powodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania leku.¹¹