Właściwości farmakokinetyczne
Vemonis Intense 400 mg + 60 mg + 40 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Vemonis Intense w postaci tabletek powlekanych zawiera trzy substancje czynne: metamizol sodu (400 mg), kofeinę (60 mg) oraz drotaweryny chlorowodorek (40 mg). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne każdej z tych substancji, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Metamizol – wchłanianie

Po podaniu doustnym, metamizol ulega w przewodzie pokarmowym nieenzymatycznej hydrolizie do 4-metyloaminoantypiryny (MAA), która następnie jest szybko i prawie całkowicie absorbowana. Maksymalne stężenie substancji we krwi obserwuje się po 1-2 godzinach od podania. Biodostępność metamizolu po podaniu doustnym jest wyjątkowo wysoka i wynosi niemal 100%. Warto zaznaczyć, że szybkość wchłaniania jest porównywalna zarówno u pacjentów młodych, jak i starszych.²

Kofeina – wchłanianie

Kofeina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, które zachodzi prawdopodobnie szybciej niż po wstrzyknięciu domięśniowym. Po doustnym podaniu 100 mg kofeiny (w postaci kawy), maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 1,5-1,8 μg/ml po około 50-75 minutach od przyjęcia.³

Drotaweryna – wchłanianie

Drotaweryna wykazuje dobre wchłanianie zarówno po podaniu podskórnym, jak i doustnym. W badaniach wykazano, że po podaniu doustnym 80 mg drotaweryny, maksymalne stężenie w surowicy obserwowano po 1-3 godzinach. Całkowita biodostępność tego związku jest zależna od pacjenta i charakteryzuje się znaczną zmiennością – od 24,5% do 91% (średnia 58,2 ± 18,2%). Dane te, w połączeniu z wiedzą na temat dystrybucji leku, wskazują, że drotaweryna nie jest całkowicie biodostępna po podaniu doustnym. Znaczące zmniejszenie biodostępności po podaniu doustnym przypisuje się silnemu efektowi pierwszego przejścia.⁴

Dystrybucja

Metamizol – dystrybucja

Objętość dystrybucji 4-metyloaminoantypiryny (MAA) mieści się w przedziale od 30 do 40 litrów. Badania dotyczące wiązania metabolitów do białek osocza wykazały, że żaden z metabolitów metamizolu nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osoczowymi. Metabolity metamizolu wykryto również w płynie mózgowo-rdzeniowym, co świadczy o ich zdolności do przenikania przez barierę krew-mózg.⁵

Kofeina – dystrybucja

Kofeina charakteryzuje się szybkim rozprowadzaniem do tkanek organizmu. Łatwo przenika przez łożysko oraz barierę krew-mózg. Średnia objętość dystrybucji kofeiny u niemowląt (0,8-0,9 l/kg) jest nieznacznie wyższa niż u osób dorosłych. Około 17-36% kofeiny wiąże się z białkami osocza u dorosłych.⁶

Drotaweryna – dystrybucja

Po podaniu dożylnym drotaweryna szybko przenika do narządów ciała. Już w pierwszych minutach po podaniu kumuluje się w wysokich stężeniach w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, tkance tłuszczowej, mięśniu sercowym, nerkach i płucach. U ciężarnych myszy drotaweryna słabo przenika przez barierę łożyska, a tkanki płodu zawierają niskie stężenia tej substancji. Lek wykazuje tendencję do koncentracji w narządach wydalniczych. Początkowe wysokie stężenia w poszczególnych organach szybko maleją i po upływie 4 godzin większość substancji znajduje się w moczu lub stolcu.⁷

Metabolizm

Metamizol – metabolizm

Metamizol jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. W jelicie następuje jego nieenzymatyczna hydroliza do aktywnego metabolitu 4-metyloaminoantypiryny (MAA), który jest dalej metabolizowany w wątrobie do kilku innych metabolitów. Wśród nich znajduje się aktywny metabolit 4-aminoantypiryna (AA), powstający w wyniku demetylacji, oraz 4-formyloaminoantipiryna (FAA), tworzona poprzez jeszcze niescharakteryzowane utlenianie grupy N-metylowej. Enzymy cytochromu P450 uczestniczące w tych reakcjach nie zostały jeszcze precyzyjnie zidentyfikowane. 4-aminoantypiryna (AA) ulega dalszej acetylacji do 4-acetyloaminoantipiryny (AAA) przy udziale polimorficznego układu N-acetylotransferazy (NAT2). Działanie przeciwbólowe metamizolu koreluje ze stężeniem dwóch głównych metabolitów: MAA i AA.⁸

Kofeina – metabolizm

U osób dorosłych kofeina jest metabolizowana niemal całkowicie w wątrobie. Metabolizm ten zachodzi poprzez procesy utleniania, demetylacji i acetylacji, prowadząc do powstania ponad 25 różnych metabolitów.⁹

Drotaweryna – metabolizm

Uważa się, że metabolizm drotaweryny zachodzi głównie na drodze procesów utleniania i dealkilacji. Drotaweryna szybko ulega koniugacji z kwasem glukuronowym w wątrobie, która jest poprzedzona reakcją deetylacji.¹⁰

Eliminacja

Metamizol – eliminacja

Metamizol jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki, głównie w postaci metabolitów. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji dla 4-metyloaminoantypiryny (MAA) wynosi od 2,5 godziny (przy dawce 750 mg metamizolu) do 3,5 godziny (przy dawce 3000 mg metamizolu). Dla 4-aminoantypiryny (AA) okres półtrwania mieści się w przedziale od 4 do 5,5 godziny.

Eliminacja MAA jest wydłużona u osób starszych (t_1/2 = 4,5 h) w porównaniu z osobami młodymi (t_1/2 = 2,5 h). To wydłużenie eliminacji koreluje z klirensem kreatyniny. U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania MAA w osoczu wzrasta około czterokrotnie w porównaniu do osób zdrowych.¹¹

Kofeina – eliminacja

Kofeina jest wydalana z moczem w postaci różnych metabolitów, do których należą: kwas 1-metylurynowy, 1-metyloksantyna, 7-metyloksantyna, 1,7-dimetyloksantyna (paraksantyna), 5-acetyloamino-6-formyloamino-3-metylouracyl (AFMU) oraz inne metabolity. Tylko około 1% wydalanej substancji stanowi niezmetabolizowana kofeina. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 3 do 7 godzin u osób dorosłych, natomiast u noworodków może przekraczać nawet 100 godzin.¹²

Drotaweryna – eliminacja

Drotaweryna jest głównie eliminowana przez jelita i inne drogi pozanerkowe, a w mniejszym stopniu przez nerki. Intensywny metabolizm wątrobowy odgrywa istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu. Wydalanie z żółcią nie ma znaczącego wpływu na eliminację niezmienionego leku, z wyjątkiem przypadków, gdy zastosowane dawki są znacznie większe niż zalecany zakres terapeutyczny.¹³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych