Właściwości farmakodynamiczne
Vardenafil Holsten 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne wardenafilu

Wardenafil, jako substancja czynna produktu leczniczego Vardenafil Holsten, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Jest to doustny lek stosowany w celu poprawy funkcji erekcyjnej u mężczyzn cierpiących na zaburzenia wzwodu. Jego działanie polega na przywracaniu prawidłowego wzwodu poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia, co jest możliwe dzięki mechanizmom farmakodynamicznym aktywowanym w warunkach naturalnego pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm działania

Proces erekcji prącia ma charakter hemodynamiczny i jest ściśle związany z układem tlenku azotu oraz cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwalniania tlenku azotu, który aktywuje enzym zwany cyklazą guanylową. Ta aktywacja prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia, co z kolei powoduje rozkurcz mięśni gładkich i umożliwia zwiększony napływ krwi. Stężenie cGMP w tkankach jest regulowane przez dwa przeciwstawne procesy: syntezę przez cyklazę guanylową oraz rozpad przez enzymy hydrolizujące cGMP, czyli fosfodiesterazy (PDE).²

Wardenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu specyficznego wobec cGMP, który odgrywa kluczową rolę w regulacji stężenia cGMP w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie PDE5, wardenafil znacząco nasila działanie endogennego tlenku azotu, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP podczas stymulacji seksualnej. To biologiczne działanie wardenafilu wymaga obecności naturalnego pobudzenia seksualnego, które jest konieczne do uwolnienia tlenku azotu i tym samym do wystąpienia korzystnych efektów terapeutycznych leku.³

Selektywność względem PDE5

Badania in vitro wykazały, że wardenafil charakteryzuje się wyjątkowo wysoką selektywnością wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Stopień hamowania PDE5 przez wardenafil jest:

• >15-krotnie silniejszy niż w przypadku PDE6
• >130-krotnie silniejszy niż w przypadku PDE1
• >300-krotnie silniejszy niż w przypadku PDE11
• >1000-krotnie silniejszy niż w przypadku PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż zapewnia skuteczne działanie leku przy ograniczonym ryzyku działań niepożądanych wynikających z hamowania innych fosfodiesteraz. ^{15-krotnie silniej niż PDE6, > 130-krotnie silniej niż PDE1, > 300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

Czas działania

Badania pletyzmograficzne prącia (Rigi Scan) wykazały, że wardenafil w dawce 20 mg wykazuje szybki początek działania. U niektórych mężczyzn lek powodował erekcję uznaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu Rigi Scan) już po 15 minutach od jego przyjęcia. Całkowita odpowiedź organizmu na wardenafil stawała się istotna statystycznie w porównaniu z placebo po 25 minutach od zażycia.⁵

Wpływ na układ krążenia

Wardenafil, podobnie jak inne inhibitory PDE5, powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Badania wykazały, że średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiło:

• -6,9 mmHg po podaniu dawki 20 mg
• -4,3 mmHg po podaniu dawki 40 mg

Te wyniki są typowe dla klasy inhibitorów PDE5 i prawdopodobnie wynikają ze zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do ich rozkurczu. Zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn ochotników.⁶

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ wardenafilu na odstęp QT w elektrokardiogramie. W randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem 59 zdrowych mężczyzn porównywano wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną zastosowano moksyfloksacynę (400 mg). Wpływ na odstęp QT mierzono w godzinę po podaniu (średni Tmax dla wardenafilu).⁷

Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc większego niż 10 milisekund po jednorazowym podaniu 80 mg wardenafilu doustnie w porównaniu do placebo. Wpływ oceniano na podstawie zmian w wartościach wyliczonych zgodnie ze wzorem przeliczeniowym Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) w 1 godzinę po podaniu w stosunku do wartości początkowych. Wyniki dla wardenafilu wykazały:

Przy wartościach Tmax, tylko średnia zmiana w QTc dla wardenafilu 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę (średnio 10 milisekund, 90% CI: 8-11). W przypadku zastosowania indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała granicy.⁸

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u 44 zdrowych ochotników podawano pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu jednocześnie z 400 mg gatyfloksacyny (lek o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Zarówno po zastosowaniu wardenafilu, jak i syldenafilu stwierdzono zwiększenie QTc (Fridericia) o odpowiednio 4 milisekundy (wardenafil) i 5 milisekund (syldenafil) w porównaniu do któregokolwiek z tych leków podawanego osobno. Rzeczywisty wpływ tych zmian QT na obraz kliniczny pozostaje nieznany.⁹

Skuteczność kliniczna wardenafilu

Dane z badań klinicznych

Wardenafil został przebadany w szerokim zakresie badań klinicznych z udziałem ponad 17 000 mężczyzn w wieku 18-89 lat z zaburzeniami erekcji. Wielu uczestników badań miało liczne współistniejące schorzenia. Ponad 2 500 pacjentów stosowało wardenafil przez co najmniej 6 miesięcy, a ponad 900 osób kontynuowało leczenie przez rok lub dłużej.¹⁰

Badania kliniczne obejmowały różnorodne grupy pacjentów:

• pacjentów w podeszłym wieku (22%)
• pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• pacjentów z cukrzycą (29%)
• pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• pacjentów z hiperlipidemią (22%)
• pacjentów z depresją (5%)
• pacjentów po radykalnej prostatektomii (9%)

Należy jednak zaznaczyć, że niektóre grupy pacjentów nie były wystarczająco reprezentowane w badaniach klinicznych, w tym osoby w podeszłym wieku powyżej 75 lat (2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie), po urazach miednicy lub radioterapii, a także u pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub z anatomicznymi zniekształceniami prącia.¹¹

Wyniki badań skuteczności

W głównych badaniach klinicznych leczenie wardenafilem w postaci tabletek prowadziło do znaczącej poprawy erekcji w porównaniu z placebo. U niewielkiej liczby pacjentów, którzy podejmowali stosunek płciowy po upływie 4 do 5 godzin od przyjęcia leku, stosunek udanych penetracji i utrzymania erekcji był zgodnie większy niż w grupie przyjmującej placebo.¹²

W badaniach przeprowadzonych w szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji z zastosowaniem ustalonych dawek leku w postaci tabletek, w ciągu 3-miesięcznej obserwacji zdolność do skutecznej penetracji (SEP2) wynosiła:

Wszystkie dawki wardenafilu wykazały istotną statystycznie przewagę nad placebo, zarówno pod względem zdolności do penetracji, jak i utrzymania erekcji.¹³

Skuteczność w szczególnych grupach pacjentów

Skuteczność wardenafilu była również oceniana w różnych podgrupach pacjentów. Proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu kształtowały się następująco:

• u pacjentów z psychogennymi zaburzeniami erekcji: 77-87%
• u pacjentów z zaburzeniami erekcji o podłożu mieszanym: 69-83%
• u pacjentów z zaburzeniami erekcji o podłożu organicznym: 64-75%
• u pacjentów w podeszłym wieku: 52-75%
• u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: 70-73%
• u pacjentów z hiperlipidemią: 62-73%
• u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc: 74-78%
• u pacjentów z depresją: 59-69%
• u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe: 62-73%

Te dane potwierdzają skuteczność wardenafilu u pacjentów z różnymi czynnikami ryzyka i współistniejącymi chorobami.¹⁴

Pacjenci z cukrzycą

W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie poprawiał wyniki w zakresie jakości erekcji w porównaniu z placebo. Szczegółowe wyniki po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia przedstawiały się następująco:

Wyniki te wskazują na istotną klinicznie skuteczność wardenafilu również w populacji pacjentów z cukrzycą, u których zaburzenia erekcji występują często i często są trudne do leczenia.¹⁵

Pacjenci po prostatektomii

W badaniach klinicznych u pacjentów po prostatektomii wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg również znamiennie poprawiał parametry erekcyjne w porównaniu z placebo. Współczynniki odpowiedzi po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

• Uzyskiwanie erekcji:
  • wardenafil 10 mg: 47%
  • wardenafil 20 mg: 48%
  • placebo: 22%
• Utrzymywanie erekcji:
  • wardenafil 10 mg: 37%
  • wardenafil 20 mg: 34%
  • placebo: 10%

Wyniki wskazują na istotną klinicznie skuteczność wardenafilu również w tej grupie pacjentów, u których zaburzenia erekcji są często konsekwencją procedury chirurgicznej.¹⁶

Pacjenci z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach znamiennie w porównaniu z placebo poprawiał wszystkie parametry erekcyjne. Liczba pacjentów, u których wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26), wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo. Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001).^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p17}

Długotrwałe stosowanie

Badania długotrwałe potwierdziły zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność wardenafilu, co wskazuje na możliwość długofalowej terapii zaburzeń erekcji za pomocą tego leku.¹⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że produkt leczniczy Vardenafil Holsten nie jest przeznaczony do stosowania u osób poniżej 18 roku życia.¹⁹