Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsartan HCT Fair-Med 160 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsartan HCT Fair-Med

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu poddano szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia potencjalnej toksyczności po podaniu doustnym. Badania przeprowadzono na szczurach oraz małpach szerokonosych w okresach trwających do sześciu miesięcy. Wyniki nie wykazały żadnych przeciwwskazań do stosowania tego połączenia w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła i wpływ na nerki

W badaniach toksyczności przewlekłej zidentyfikowano nerki jako główny narząd docelowy dla działania toksycznego skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu. Wpływ na nerki był silniej zaznaczony u małp szerokonosych w porównaniu do szczurów. Obserwowano następujące zmiany nerkowe:²

• Nefropatia z bazofilią cewek nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika w osoczu
• Podwyższone wartości kreatyniny w osoczu
• Wzrost stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie objętości moczu i zmiana stężenia elektrolitów w moczu

Efekty nerkowe występowały przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Te zmiany patologiczne były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerkową. U szczurów stosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Z kolei u małp szerokonosych dawki te stanowiły odpowiednio 0,3-krotność i 1,2-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m² (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu dla pacjenta o masie 60 kg).³

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu powodowały istotne zmiany w parametrach morfologii krwi. Obserwowano:⁴

• Zmniejszenie liczby erytrocytów
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Redukcję wartości hematokrytu

Te zmiany wystąpiły przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. W przypadku szczurów stanowiło to odpowiednio 3,0-krotność i 12-krotność MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadały odpowiednio 0,9-krotności i 3,5-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁵

Uszkodzenia żołądka i zmiany naczyniowe

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również dodatkowe efekty działania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu:⁶

• Uszkodzenie błony śluzowej żołądka u małp szerokonosych przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu
• Hiperplazja tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawce 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych

U małp szerokonosych stosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m². Natomiast u szczurów dawki te stanowiły odpowiednio 18-krotność i 73-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁷

Obserwowane efekty farmakologiczne, zwłaszcza hiperplazja tętniczek nerkowych, wydają się wynikać z działania dużych dawek walsartanu, który powoduje blokadę angiotensyny II hamującej uwalnianie reniny oraz stymulację komórek wytwarzających reninę. Mechanizm ten jest podobny do obserwowanego w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Istotne jest, że te efekty wydają się nie mieć znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁸

Mutagenność i działanie rakotwórcze

Należy podkreślić, że skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu nie było bezpośrednio testowane pod kątem działania mutagennego, potencjału uszkadzania chromosomów czy działania rakotwórczego. Było to uzasadnione brakiem dowodów na interakcje między tymi substancjami czynnymi. Jednakże przeprowadzono takie badania dla każdej z substancji oddzielnie – zarówno dla walsartanu, jak i hydrochlorotiazydu – nie wykazując działania mutagennego, potencjału złamania chromosomu ani działania rakotwórczego.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i przebieg ciąży

Badania wykazały toksyczne działanie walsartanu u matek szczurów w dawce 600 mg/kg/dobę podawanej w końcowym okresie ciąży i podczas laktacji. W konsekwencji u potomstwa obserwowano:¹⁰

• Niższą przeżywalność
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju objawiające się wadami rozwojowymi małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg/dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹¹

Podobne wyniki uzyskano podczas stosowania walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików. W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) nie wykazano działania teratogennego tego skojarzenia, natomiast zaobserwowano toksyczne działanie na płód powiązane z toksycznym wpływem na matkę.¹²

Wnioski z danych przedklinicznych

Z przedstawionych danych przedklinicznych wynika, że główne narządy docelowe toksyczności skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu to nerki i układ krwiotwórczy. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym. Badania przedkliniczne nie wykazały teratogennego działania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu, jednak zaobserwowano toksyczność dla płodu przy dawkach toksycznych dla matek. Ważne jest podkreślenie, że większość obserwowanych efektów farmakologicznych związana była głównie z działaniem walsartanu.¹³

*MRHD – maksymalna zalecana dawka u ludzi (320 mg/dobę walsartanu + 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu, dla pacjenta o masie ciała 60 kg), wyrażona w mg/m²
ND – nie dotyczy