Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Valsartan HCT Fair-Med zawiera dwie substancje czynne: walsartan i hydrochlorotiazyd, które wykazują specyficzne właściwości farmakokinetyczne zarówno jako pojedyncze substancje, jak i w połączeniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników oraz ich interakcje farmakokinetyczne przy jednoczesnym podaniu.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Przy jednoczesnym podawaniu walsartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się zmniejszenie dostępności układowej hydrochlorotiazydu o około 30%. Natomiast właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają istotnym zmianom. Ta interakcja farmakokinetyczna nie ma jednak znaczenia klinicznego, ponieważ badania kliniczne wykazały wyraźne działanie hipotensyjne produktu złożonego, większe niż działanie uzyskiwane przez oddzielne podanie walsartanu, hydrochlorotiazydu lub placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Obecność pokarmu ma istotny wpływ na wchłanianie walsartanu, zmniejszając ekspozycję (mierzoną jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno w grupie przyjmującej lek z posiłkiem, jak i na czczo. Mimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania leczniczego, dlatego walsartan można podawać niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 17 litrów po podaniu dożylnym, co wskazuje na ograniczone wiązanie z tkankami. Jednocześnie wykazuje silne wiązanie z białkami osocza na poziomie 94-97%, szczególnie z albuminami.⁴

Biotransformacja walsartanu

Walsartan nie ulega znaczącej biotransformacji w organizmie. Jedynie około 20% podanej dawki wydalane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w niewielkich stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą AUC dla walsartanu) i jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Eliminacja walsartanu

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji z krótkookresowym czasem półtrwania (t½α <1 h) oraz dłuższym końcowym okresem półtrwania (t½ß około 9 h). Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, które stanowi około 83% podanej dawki. Przez nerki wydalane jest około 13% dawki walsartanu, głównie w postaci niezmienionej. Osoczowy klirens walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniego AUC jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym. Obecność pokarmu ma niewielki wpływ lub nie ma wpływu na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Cechą charakterystyczną jest gromadzenie się hydrochlorotiazydu w erytrocytach, gdzie jego stężenie jest około trzykrotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 6 do 15 godzin. Przy codziennym podawaniu nie obserwuje się zmian w kinetyce hydrochlorotiazydu, a kumulacja jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje bierną filtrację oraz aktywne wydzielanie do kanalików nerkowych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieco większe układowe narażenie na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi, jednak nie wykazano, by miało to znaczenie kliniczne. W przypadku hydrochlorotiazydu, ograniczone dane sugerują, że jego układowy klirens jest zmniejszony zarówno u zdrowych, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny 30-70 ml/min stosujących produkt złożony walsartanu i hydrochlorotiazydu, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych.¹¹

Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może być usunięty podczas dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie usuwany tą metodą.¹²

Czynność nerek ma znaczący wpływ na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu, co jest zrozumiałe, ponieważ jest on wydalany prawie wyłącznie przez nerki. W przypadku zaburzenia czynności nerek obserwuje się zwiększenie średnich szczytowych stężeń w osoczu i wartości AUC hydrochlorotiazydu oraz ograniczenie szybkości wydalania z moczem:¹³

• U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – 8-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu

Należy podkreślić, że hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z lekkimi (n = 6) lub umiarkowanymi (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że narażenie na walsartan jest około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹⁵

Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Warto zaznaczyć, że choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁶