Właściwości farmakodynamiczne

Valsartan HCT Fair-Med należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA03). Produkt ten jest połączeniem walsartanu, selektywnego antagonisty receptora angiotensyny II, oraz hydrochlorotiazydu, diuretyku tiazydowego, stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Skuteczność kliniczna skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem

Badania kliniczne wykazały, że połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem charakteryzuje się znacząco większym działaniem hipotensyjnym w porównaniu do monoterapii każdym z tych składników. Efekt ten obserwowano we wszystkich dostępnych dawkach produktu Valsartan HCT Fair-Med.²

Valsartan HCT Fair-Med, 80 mg + 12,5 mg

W badaniach klinicznych z dawką 80 mg + 12,5 mg zaobserwowano znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. U pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, dodanie walsartanu 80 mg spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 14,9/11,3 mmHg, podczas gdy samo zwiększenie dawki hydrochlorotiazydu do 25 mg dało efekt jedynie 6,8/5,7 mmHg.³

Podobnie, u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych walsartanem 80 mg, dodanie hydrochlorotiazydu 12,5 mg pozwoliło uzyskać obniżenie ciśnienia o 9,8/8,2 mmHg, podczas gdy samo zwiększenie dawki walsartanu do 160 mg dało efekt jedynie 6,5/6,2 mmHg.⁴

W badaniu z grupą kontrolną placebo, skojarzenie walsartanu 80 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg obniżyło ciśnienie skurczowe/rozkurczowe o 16,5/11,8 mmHg, znacząco więcej niż placebo (1,9/4,1 mmHg), hydrochlorotiazyd 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) czy walsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg) w monoterapii.⁵

Valsartan HCT Fair-Med, 160 mg + 12,5 mg i 160 mg + 25 mg

W badaniu klinicznym u pacjentów nieadekwatnie kontrolowanych hydrochlorotiazydem 12,5 mg, skojarzenie z walsartanem 160 mg obniżyło ciśnienie skurczowe/rozkurczowe o 12,4/7,5 mmHg, znacząco więcej niż zwiększenie dawki hydrochlorotiazydu do 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną był również znacząco wyższy dla skojarzenia (50%) niż dla hydrochlorotiazydu 25 mg (25%).<sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, badaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem 12,5 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie krwi 6

U pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych walsartanem 160 mg, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg spowodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (odpowiednio 12,4/10,4 mmHg i 14,6/11,9 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica między dawkami 160 mg + 12,5 mg a 160 mg + 25 mg była istotna statystycznie.⁷

W badaniu typu czynnikowego z grupą kontrolną placebo, skojarzenie walsartanu 160 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg lub 25 mg dało znacząco większe obniżenie ciśnienia (17,8/13,5 mmHg dla dawki 160 mg + 12,5 mg i 22,5/15,3 mmHg dla dawki 160 mg + 25 mg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) oraz z odpowiednimi monoterapiami.⁸

Valsartan HCT Fair-Med, 320 mg + 12,5 mg i 320 mg + 25 mg

U pacjentów nieadekwatnie kontrolowanych walsartanem 320 mg, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg spowodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (odpowiednio 13,6/9,7 mmHg i 15,4/10,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Różnica w zakresie obniżenia ciśnienia skurczowego między dawkami 320 mg + 25 mg a 320 mg + 12,5 mg była również istotna statystycznie.⁹

W badaniu z grupą kontrolną placebo, skojarzenie walsartanu 320 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg lub 25 mg obniżyło ciśnienie skurczowe/rozkurczowe odpowiednio o 21,7/15,0 mmHg i 24,7/16,6 mmHg, znacząco więcej niż placebo (7,0/5,9 mmHg) oraz monoterapie tymi substancjami.¹⁰

Odpowiedź kliniczna i wpływ na stężenie potasu

We wszystkich badaniach klinicznych dla różnych dawek Valsartan HCT Fair-Med obserwowano znacząco wyższy odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) w porównaniu z monoterapiami lub placebo, co potwierdza lepszą skuteczność terapii skojarzonej.<sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, u znacząco większego odsetka pacjentów nastąpiła odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe krwi 11

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, które było częstsze przy dawce 25 mg hydrochlorotiazydu niż przy dawce 12,5 mg. To działanie hydrochlorotiazydu było częściowo równoważone przez oszczędzające potas działanie walsartanu.¹²

Aktualnie brak jest danych na temat wpływu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko chorób i zgonu z tych przyczyn.¹³

Mechanizm działania poszczególnych składników

Walsartan

Walsartan jest doustnym, aktywnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT₁ może stymulować niezablokowany receptor AT₂, który wydaje się działać antagonistycznie względem receptora AT₁.¹⁴

Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej wobec receptora AT₁ i ma około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂. Nie wiąże się również z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego.¹⁵

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE/kininaza II), który przekształca Ang I do Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ walsartan nie wpływa na ACE ani nie nasila działania bradykininy czy substancji P, rzadziej niż inhibitory ACE wywołuje kaszel jako działanie niepożądane. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco niższa u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (7,9%) (p<0,05).<sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego jako kininaza II, który przekształca Ang I do Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ walsartan nie ma wpływu na ACE, ani nasilenie działania bradykininy lub substancji P, jest mało prawdopodobne, by można łączyć antagonistów angiotensyny II z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, występowanie suchego kaszlu było znacząco (P 16

Działanie hipotensyjne walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rozwija się bez wpływu na częstość akcji serca. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, u większości pacjentów początek działania hipotensyjnego następuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Przy długotrwałym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego po każdej dawce jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii.¹⁷

Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi objawami niepożądanymi. Połączenie z hydrochlorotiazydem znacznie wzmacnia efekt hipotensyjny walsartanu.¹⁸

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

Wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) na wydalanie albumin z moczem (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), z prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i zachowaną czynnością nerek. Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się znacząco o 42% w grupie walsartanu (p < 0,001), podczas gdy w grupie amlodypiny zmiany były minimalne (-3%), mimo podobnego poziomu redukcji ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 19

W kolejnym badaniu oceniono skuteczność walsartanu w różnych dawkach u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i albuminurią. Pacjenci otrzymywali walsartan w dawce 160, 320 lub 640 mg/dobę przez 30 tygodni. Wykazano istotną redukcję UAE o 36% dla dawki 160 mg i o 44% dla dawki 320 mg walsartanu w porównaniu do wartości wyjściowych. Badanie to potwierdziło, że dawki walsartanu 160-320 mg prowadzą do klinicznie istotnego zmniejszenia albuminurii u tej grupy pacjentów.²⁰

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego głównym miejscem działania są dystalne kanaliki kręte w nerkach. W korze nerkowej zidentyfikowano receptor o wysokim powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w dystalnych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu symportu Na⁺Cl^–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsce wiązania jonu Cl^–, co bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych.²¹

Pośrednio, hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, wzrostu wydzielania aldosteronu i zwiększonego wydalania potasu z moczem, co w konsekwencji obniża stężenie potasu w surowicy. Wpływ na układ renina-aldosteron jest mediowany przez angiotensynę II, dlatego jednoczesne podawanie walsartanu osłabia efekt hipokaliemiczny hydrochlorotiazydu.²²