Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Undofen Amorolfina 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania amorolfiny

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Undofen Amorolfina (50 mg/ml, lakier do paznokci leczniczy) obejmują szereg badań toksykologicznych i bezpieczeństwa przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Badania te dostarczają istotnych informacji dotyczących toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjalnego działania mutagennego oraz tolerancji miejscowej substancji czynnej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej amorolfiny chlorowodorku przeprowadzono na myszach i szczurach przy zastosowaniu różnych dróg podania. Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) różniły się w zależności od drogi podania oraz gatunku zwierzęcia.²

W badaniach toksyczności ostrej po aplikacji na skórę odnotowano jedynie bardzo słabe zaczerwienienie skóry, co wskazuje na dobrą tolerancję miejscową amorolfiny przy podaniu zewnętrznym.³

Toksyczność podostra i przewlekła

Ocena toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzona została w badaniach na szczurach i psach z wykorzystaniem różnych dawek amorolfiny chlorowodorku. Przeprowadzono badania trwające 13 tygodni z dawkami dochodzącymi do 60 mg/kg masy ciała na dobę oraz badania 26-tygodniowe z dawkami do 40 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Wyniki tych badań nie wykazały bezpośredniego związku między podawaniem leku a śmiertelnością zwierząt. Jedyny przypadek śmierci dotyczył jednego z czterech psów w badaniu 26-tygodniowym, który otrzymywał najwyższą dawkę 40 mg/kg masy ciała na dobę i zmarł w 119 dniu badania w następstwie ogólnego pogorszenia stanu zdrowia.⁵

Objawy toksyczności obserwowano głównie w grupach otrzymujących największe dawki i obejmowały:⁶

• Zmiany skórne – rogowacenie i rany przypominające zapalenie skóry
• Zmiany błon śluzowych – brak rogowacenia i/lub parakeratoza błon śluzowych i powierzchni przenikania śluzówkowo-skórnego
• Zaćmę – występującą tylko w grupach otrzymujących najwyższe dawki zarówno u szczurów, jak i psów
• Zmiany w wątrobie – u psów zaobserwowano zależny od dawki wpływ na wątrobę, głównie w postaci rozrostu dróg żółciowych, a niekiedy również przekrwienia lub zwłóknienia wątroby (efekty te nie występowały u zwierząt otrzymujących niskie dawki)

Istotne jest, że działanie hepatotoksyczne nie było obserwowane przy niższych dawkach, co wskazuje na możliwość występowania bezpiecznego okna terapeutycznego.⁷

Toksyczność a reprodukcja

Płodność

Badania nad wpływem amorolfiny na płodność przeprowadzono na szczurach (samcach i samicach) przy podaniu doustnym. Wyniki nie wykazały negatywnego wpływu na zachowania godowe ani na płodność w żadnej z badanych dawek. Zauważono jednak, że dawka 35 mg amorolfiny chlorowodorku na kg masy ciała na dobę powodowała opóźnienie w rozwoju płodu u szczurów.⁸

Teratogenność

Badania teratogenności przeprowadzono na szczurach i królikach przy podaniu doustnym i dopochwowym:⁹

• Szczury – nie wykazano działania embriotoksycznego ani teratogennego nawet po zastosowaniu najwyższych dawek (80 mg/kg m.c./dobę doustnie lub 36 mg/kg m.c./dobę dopochwowo)
• Króliki – dawka 10 mg/kg m.c./dobę podawana doustnie oraz 8 mg/kg m.c./dobę podawana dopochwowo wykazywała działanie embriotoksyczne, jednak nie zaobserwowano działania teratogennego przy tych dawkach

Należy zaznaczyć, że nie istnieją dane dotyczące stosowania amorolfiny podczas ciąży i karmienia piersią u ludzi.¹⁰

Toksyczność okołoporodowa i poporodowa

Badania toksyczności okołoporodowej i poporodowej przeprowadzono na szczurach z zastosowaniem różnych dawek amorolfiny chlorowodorku podawanych doustnie:¹¹

• Dawki do 3 mg/kg m.c./dobę nie wykazywały działania toksycznego w okresie okołoporodowym i poporodowym
• Dawki 10 mg/kg m.c./dobę okazały się toksyczne dla matki i prowadziły do zwiększonej śmiertelności noworodków podczas pierwszych dni karmienia piersią
• Najwyższa testowana dawka 30 mg/kg m.c./dobę we wszystkich przypadkach prowadziła do śmierci noworodków

Wyniki te wskazują na zależne od dawki działanie toksyczne amorolfiny w okresie okołoporodowym i poporodowym, przy czym niższe dawki nie wykazują istotnych efektów niepożądanych.¹²

Mutagenność/rakotwórczość

Potencjalne działanie mutagenne amorolfiny chlorowodorku było badane w warunkach in vitro i in vivo, z zastosowaniem dawek obejmujących również dawki toksyczne. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono działania mutagennego substancji czynnej.¹³

Warto zauważyć, że nie przeprowadzono długotrwałych badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym amorolfiny.¹⁴

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej przeprowadzone na zwierzętach wykazały łagodne do umiarkowanego podrażnienie skóry po aplikacji miejscowej amorolfiny chlorowodorku. Nasilenie reakcji skórnych było szczególnie widoczne podczas stosowania pod opatrunkami okluzyjnymi.¹⁵

Należy podkreślić, że ponieważ opatrunki okluzyjne nie są zalecane w leczeniu miejscowych zakażeń grzybiczych u ludzi, znaczenie zwiększonych miejscowych podrażnień w tych ekstremalnych warunkach uważa się za minimalne.¹⁶

Dodatkowe badania nie wykazały działania fototoksycznego, alergicznego ani fotoalergicznego amorolfiny chlorowodorku w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach. Również wielokrotne podanie tabletek dopochwowych było dobrze tolerowane przez psy, bez występowania działań niepożądanych.¹⁷