Właściwości farmakokinetyczne
Twinpros 0,5 mg + 0,4 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Twinpros

Produkt leczniczy Twinpros (0,5 mg dutasterydu + 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku) wykazuje biorównoważność z jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Warto zwrócić uwagę na interakcję z pokarmem – badania wykazały 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny zawartej w kapsułkach Twinpros przy podawaniu po posiłku w porównaniu z podaniem na czczo. Pole pod krzywą stężenia (AUC) tamsulosyny pozostaje jednak niezmienione niezależnie od obecności pokarmu.¹

Wchłanianie

Dutasteryd po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg osiąga maksymalne stężenie w surowicy w czasie od 1 do 3 godzin. Jego całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60% i nie jest zależna od spożywanych posiłków.²

Tamsulosyna charakteryzuje się niemal całkowitą dostępnością biologiczną po wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania tamsulosyny ulegają zmniejszeniu w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku. Z tego powodu, aby zapewnić porównywalny stopień wchłaniania, zaleca się przyjmowanie produktu Twinpros zawsze po tym samym posiłku. Farmakokinetyka tamsulosyny wykazuje charakterystykę liniową.³

Po jednorazowym podaniu dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach regularnego stosowania, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Choć dane te dotyczą głównie pacjentów w podeszłym wieku, podobnych wartości należy oczekiwać u młodszych pacjentów.⁴

Dystrybucja

Dutasteryd cechuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą od 300 do 500 l i jest w znacznym stopniu (powyżej 99,5%) wiązany przez białka osocza krwi. Standardowe dobowe dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach stosowania.^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.”>5}

Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) wynoszące około 40 ng/ml osiągane jest po 6 miesiącach stosowania dawki 0,5 mg dutasterydu na dobę. Należy zauważyć, że stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.⁶

Tamsulosyna wiąże się u człowieka w prawie 99% z białkami osocza i charakteryzuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg).⁷

Biotransformacja

Dutasteryd podlega intensywnemu metabolizmowi in vivo. W warunkach in vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech głównych monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu.⁸

Podczas doustnego stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu jest wydalane w niezmienionej postaci z kałem. Pozostała część jest wydalana z kałem w postaci czterech głównych metabolitów, które stanowią odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz sześciu pozostałych metabolitów (każdy stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykrywane są jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁹

Tamsulosyna nie podlega enancjomerycznej biokonwersji z izomeru [R(-)] do izomeru S(+). Jest intensywnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, a mniej niż 10% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Profil farmakokinetyczny metabolitów tamsulosyny u ludzi nie został w pełni poznany.¹⁰

Badania in vitro wskazują, że w metabolizm tamsulosyny zaangażowane są przede wszystkim izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu również inne izoenzymy cytochromu P450. Zahamowanie aktywności enzymów metabolizujących w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji organizmu na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w dużym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki.¹¹

Eliminacja

Dutasteryd jest eliminowany z organizmu za pomocą dwóch dróg metabolicznych, których aktywność zależy od stężenia leku. Jedna droga ulega nasyceniu przy stężeniach klinicznie istotnych, druga zaś jest od nasycenia niezależna. Przy małych stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany obiema drogami metabolicznymi, z czasem półtrwania wynoszącym od 3 do 9 dni.¹²

Przy stężeniach terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, dominującą rolę odgrywa powolna liniowa droga eliminacji, a okres półtrwania wydłuża się do 3-5 tygodni.¹³

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionego związku aktywnego.¹⁴

Okres półtrwania tamsulosyny w osoczu po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 5 do 7 godzin. W przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, w wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny, okres półtrwania po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wydłuża się do około 13 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd – przeprowadzono badania farmakokinetyki dutasterydu po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg u 36 zdrowych mężczyzn w wieku od 24 do 87 lat. Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku na metabolizm leku, jednakże okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic w okresie półtrwania dutasterydu pomiędzy grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami powyżej 70. roku życia.¹⁶

Tamsulosyna – analiza porównawcza całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazuje, że farmakokinetyka tamsulosyny chlorowodorku może być nieznacznie wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy tamsulosyny jest niezależny od jej wiązania z α-1 kwaśną glikoproteiną (AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, co prowadzi do około 40% wzrostu całkowitej ekspozycji (AUC) u pacjentów w wieku 55-75 lat w porównaniu z mężczyznami w wieku 20-32 lat.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Dutasteryd – nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ w stanie stacjonarnym, przy standardowej dawce 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Tamsulosyna – przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki tamsulosyny u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Mimo stwierdzonych zmian w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku, będących wynikiem zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku oraz klirens wewnętrzny pozostawały względnie stałe. Z tego powodu pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Twinpros" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr 19

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd – nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Biorąc pod uwagę, że dutasteryd jest wydalany głównie w postaci metabolitów, w przypadku zaburzeń czynności wątroby można spodziewać się zwiększenia stężenia leku w osoczu oraz wydłużenia okresu półtrwania.²⁰

Tamsulosyna – przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: stopień A i B) oraz u 8 pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Pomimo obserwowanych zmian całkowitego stężenia osoczowego tamsulosyny, wynikających ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanej (aktywnej) frakcji tamsulosyny nie ulegało istotnym zmianom, z jedynie umiarkowaną (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanej tamsulosyny. Dlatego pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Warto podkreślić, że nie prowadzono badań farmakokinetyki tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹