Właściwości farmakodynamiczne

Klopidogrel należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC04). Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na złożonym mechanizmie, który selektywnie wpływa na funkcjonowanie płytek krwi, zapobiegając ich agregacji i formowaniu zakrzepów ¹.

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, co oznacza, że musi zostać zmetabolizowany do aktywnej formy, aby wykazać działanie przeciwpłytkowe. W procesie tym kluczową rolę odgrywają enzymy cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu wiąże się następnie wybiórczo z receptorem płytkowym P2Y12, hamując wiązanie difosforanu adenozyny (ADP). W konsekwencji blokuje dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi ².

Szczególnie istotną cechą działania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego. Oznacza to, że płytki poddane działaniu leku pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej funkcji płytek następuje dopiero wraz z ich naturalną wymianą w organizmie ³.

Oprócz podstawowego mechanizmu działania, klopidogrel wykazuje zdolność do hamowania agregacji płytek indukowanej przez inne czynniki niż ADP. Dzieje się to poprzez blokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP ⁴.

Warto podkreślić, że skuteczność działania klopidogrelu może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów. Wynika to z faktu, że enzymy CYP450 odpowiedzialne za metabolizm leku wykazują polimorfizm genetyczny, a dodatkowo ich aktywność może być modyfikowana przez inne przyjmowane leki ⁵.

Efekty farmakodynamiczne

Działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu rozwija się szybko po podaniu. Już od pierwszego dnia stosowania dawki 75 mg na dobę obserwuje się znaczące zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek. Efekt ten narasta stopniowo i osiąga stan równowagi między 3. a 7. dniem terapii. W stanie równowagi średni poziom hamowania aktywności płytek wynosi między 40% a 60% ⁶.

Po zakończeniu leczenia agregacja płytek oraz czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, co zazwyczaj następuje w ciągu 5 dni od odstawienia leku ⁷.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostały dokładnie zbadane w siedmiu dużych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmujących łącznie ponad 100 000 pacjentów. Były to: badanie CAPRIE (porównujące klopidogrel z ASA) oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A (porównujące klopidogrel z placebo w skojarzeniu z ASA i standardowym leczeniem) ⁸.

Pacjenci z objawami miażdżycowego niedokrwienia

Badanie CAPRIE, które objęło 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, oceniało skuteczność klopidogrelu w trzech grupach pacjentów:

• ze świeżym zawałem mięśnia sercowego (<35 dni)
• ze świeżym udarem niedokrwiennym (między 7 dniami a 6 miesiącami)
• z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych (PAD)

Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę przez okres od 1 roku do 3 lat <sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (9.

W porównaniu do ASA, klopidogrel znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie ITT (zgodnej z zaplanowanym leczeniem) zaobserwowano 939 incydentów w grupie klopidogrelu i 1020 incydentów w grupie ASA, co dało względne zmniejszenie ryzyka o 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4; p=0,045). Oznacza to, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, klopidogrel zapobiegał wystąpieniu do 10 nowych incydentów niedokrwiennych ¹⁰.

Analiza podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania wykazała, że największe korzyści ze stosowania klopidogrelu (statystycznie znamienne przy p=0,003) odniosła grupa pacjentów z chorobą tętnic obwodowych (PAD), szczególnie tych, którzy mieli również zawał mięśnia sercowego w wywiadzie (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2). Korzyści były mniejsze (nieistotne statystycznie w porównaniu z ASA) u pacjentów po udarze (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7; p=0,258) ¹¹.

Co interesujące, u pacjentów włączonych do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, choć bez statystycznie istotnej różnicy w porównaniu do ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7; p=0,639) ¹².

Dodatkowo, analiza podgrup według wieku wykazała, że korzyści ze stosowania klopidogrelu były mniejsze u pacjentów powyżej 75 lat w porównaniu do młodszych pacjentów (≤75 lat) ¹³.

Ostre zespoły wieńcowe

Badanie CURE, przeprowadzone na 12 562 pacjentach z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), oceniało skuteczność klopidogrelu (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę) w porównaniu do placebo, oba w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) ¹⁴.

Wyniki badania wykazały istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) w grupie leczonej klopidogrelem. Wystąpił on u 582 pacjentów (9,3%) w grupie klopidogrelu i u 719 pacjentów (11,4%) w grupie placebo, co dało względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) ¹⁵.

Stopień redukcji ryzyka różnił się w zależności od zastosowanego leczenia: 17% u pacjentów leczonych zachowawczo, 29% u pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG) ¹⁶.

Analiza czasowa wykazała, że największe korzyści obserwowano w pierwszych miesiącach leczenia, ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 22% (CI: 8,6; 33,4) w okresie 0-1 miesiąca i o 32% (CI: 12,8; 46,4) w okresie 1-3 miesięcy. W dalszych okresach leczenia (3-6, 6-9 i 9-12 miesięcy) korzyści były mniejsze, a względne zmniejszenie ryzyka wynosiło odpowiednio 4%, 6% i 14% ¹⁷.

Warto podkreślić, że po 3 miesiącach leczenia korzyści z terapii klopidogrelem w skojarzeniu z ASA nie zwiększały się dalej, podczas gdy ryzyko krwawienia utrzymywało się ¹⁸.

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się również ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5% do 28,3%) ¹⁹.

Zawały mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) skuteczność i bezpieczeństwo klopidogrelu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo: CLARITY i COMMIT ²⁰.

Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał STEMI i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę) lub placebo, w skojarzeniu z ASA, lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną ²¹.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. Rezultaty badania wykazały, że ten złożony punkt końcowy wystąpił u 15% pacjentów w grupie klopidogrelu i u 21,7% w grupie placebo, co dało bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 36% na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001) <sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. […] Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15%) pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p22.

Korzyści związane ze stosowaniem klopidogrelu były obserwowane konsekwentnie we wszystkich analizowanych podgrupach, niezależnie od wieku i płci pacjentów, lokalizacji zawału oraz typu stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny ²³.

Badanie COMMIT, zaprojektowane w modelu czynnikowym 2×2 grupy, objęło 45 852 pacjentów z objawami sugerującymi zawał mięśnia sercowego i potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST lub blok lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę) lub placebo, w połączeniu z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala ²⁴.

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Wyniki badania wykazały, że klopidogrel znacząco zmniejszał:

• względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029)
• względne ryzyko łącznego wystąpienia ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002)

Powyższe wartości odpowiadają bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka odpowiednio o 0,5% i 0,9% ²⁵.

Korzyści ze stosowania klopidogrelu były niezależne od wieku, płci oraz stosowania lub niestosowania leków fibrynolitycznych i obserwowane były już w ciągu pierwszych 24 godzin ²⁶.

Dawka nasycająca 600 mg w ostrych zespołach wieńcowych

Skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) oceniono w kilku istotnych badaniach klinicznych ²⁷.

W badaniu CURRENT-OASIS-7, obejmującym 25 086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej podwójną dawkę klopidogrelu (600 mg w 1. dniu, następnie 150 mg w dniach 2-7, później 75 mg na dobę) lub standardową dawkę (300 mg w 1. dniu, następnie 75 mg na dobę) ²⁸.

Wśród 17 263 pacjentów poddanych zabiegowi PCI, terapia z zastosowaniem podwójnej dawki klopidogrelu w porównaniu do dawki standardowej skutkowała:

• zmniejszeniem częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (3,9% vs 4,5%, skorygowane HR=0,86, 95% CI: 0,74-0,99, p=0,039)
• znaczącym zmniejszeniem częstości występowania zakrzepicy w stencie (1,6% vs 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; p=0,001)

Należy jednak zaznaczyć, że stosowanie podwójnej dawki wiązało się z częstszym występowaniem poważnych krwawień (1,6% vs 1,1%, HR=1,41, 95% CI: 1,09-1,83, p=0,009) ²⁹.

W badaniu ARMYDA-6 MI oceniano skuteczność dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu w porównaniu z dawką 300 mg w warunkach pilnej PCI z powodu zawału STEMI. Pacjenci otrzymywali dawkę nasycającą 600 mg (n=103) lub 300 mg (n=98) przed zabiegiem PCI, a następnie 75 mg/dobę przez okres do 1 roku ³⁰.

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z dawką 300 mg, dawka nasycająca 600 mg:

• powodowała mniej rozległy zawał
• zmniejszała częstość występowania trombolizy w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego stopnia <3 po zabiegu PCI (5,8% vs 16,3%, p=0,031)
• poprawiała frakcję wyrzutową lewej komory przy wypisie (52,1±9,5% vs 48,8±11,3%, p=0,026)
• zmniejszała 30-dniowe poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (5,8% vs 15%, p=0,049)

Co istotne, nie zaobserwowano przy tym wzrostu ryzyka krwawienia lub powikłań w miejscu wkłucia <sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymujący klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg mieli istotnie mniej rozległy zawał w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę nasycającą 300 mg. Rzadziej występowała tromboliza w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego stopnia 31.

Również badanie HORIZONS-AMI potwierdziło korzyści ze stosowania dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu. Analiza wykazała, że w porównaniu z dawką 300 mg, dawka 600 mg wiązała się z:

• niższymi 30-dniowymi wskaźnikami śmiertelności (1,9% vs 3,1%, p=0,03)
• mniejszą częstością ponownych zawałów (1,3% vs 2,3%, p=0,02)
• rzadszym występowaniem zakrzepicy w stencie (1,7% vs 2,8%, p=0,04)

Jednocześnie obserwowano zmniejszenie częstości poważnych krwawień niezwiązanych z CABG (6,1% vs 9,4%, p=0,0005) ³².

Długotrwałe (12-miesięczne) leczenie klopidogrelem u pacjentów ze STEMI po zabiegu PCI

Korzyści wynikające z długotrwałego stosowania klopidogrelu po zabiegu PCI oceniono w badaniu CREDO. Objęło ono 2216 pacjentów, którzy otrzymali dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg (n=1053) lub placebo (n=1063) przed zabiegiem PCI. Następnie wszyscy pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28 dnia. Od 29 dnia do 12 miesięcy, grupa klopidogrelu kontynuowała przyjmowanie leku w dawce 75 mg/dobę, a grupa kontrolna otrzymywała placebo. Obie grupy przez cały okres badania otrzymywały ASA (81-325 mg/dobę) ³³.

Po roku obserwowano znaczące zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru w grupie stosującej klopidogrel (względne zmniejszenie o 26,9%; 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano przy tym istotnego wzrostu częstości poważnych krwawień (8,8% vs 6,7%, p=0,07) lub niewielkich krwawień (5,3% vs 5,6%, p=0,84) ³⁴.

Główny wniosek z badania wskazuje, że kontynuacja leczenia klopidogrelem i ASA przez co najmniej rok po zabiegu PCI prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości poważnych zdarzeń zakrzepowych ³⁵.

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym

W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy – TOPIC i TROPICAL-ACS – oceniano strategię zmiany z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 (tikagreloru lub prasugrelu) na klopidogrel po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego ³⁶.

Chociaż silniejsze inhibitory wykazały większą skuteczność w zmniejszaniu nawracających incydentów niedokrwiennych, szczególnie w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia, to jednocześnie wiązały się ze statystycznie istotnym wzrostem ryzyka krwawienia, występującym głównie w fazie podtrzymującej (po pierwszym miesiącu) ³⁷.

Badanie TOPIC objęło 645 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową po zabiegu PCI. Pacjenci, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca, zostali przydzieleni do grupy zmieniającej leczenie na klopidogrel z ASA (deeskalacja DAPT, n=322) lub kontynuującej dotychczasowy schemat z silniejszym inhibitorem i ASA (niezmienione DAPT, n=323) ³⁸.

Po rocznej obserwacji pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, pilna rewaskularyzacja i krwawienie stopnia ≥2 wg BARC) wystąpił u istotnie mniejszej liczby pacjentów w grupie deeskalacji DAPT (13,4%) w porównaniu z grupą niezmienionego DAPT (26,3%) (p<0,01). Ta różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy braku różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia <sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p39.

Krwawienie stopnia ≥2 według BARC występowało rzadziej w grupie deeskalacji DAPT (4,0%) w porównaniu z grupą niezmienionego DAPT (14,9%) (p<0,01). Podobnie, krwawienia wszystkich stopni wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów po zmianie leczenia na klopidogrel (9,3% vs 23,5%, p<0,01) <sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p40.

W badaniu TROPICAL-ACS, obejmującym 2610 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym po PCI, oceniano strategię deeskalacji leczenia uwzględniającą oznaczenie reaktywności płytek. Pacjenci początkowo otrzymywali prasugrel przez 7 dni, a następnie byli przydzielani do grupy zmieniającej leczenie na klopidogrel (od 8 do 14 dnia) lub kontynuującej prasugrel. W 14 dniu przeprowadzano badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci z grupy deeskalacji, u których stwierdzono wysoką reaktywność płytek (HPR ≥46 jednostek), powracali do leczenia prasugrelem, natomiast pozostali kontynuowali klopidogrel <sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca. Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło 41.

Po 12 miesiącach obserwacji wykazano równoważność obu strategii pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar i krwawienie stopnia ≥2 według BARC). Punkt ten wystąpił u 7% pacjentów w grupie deeskalacji i u 9% w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) ⁴².

Strategia deeskalacji nie zwiększała całkowitego ryzyka incydentów niedokrwiennych (2,5% vs 3,2%, p równoważności = 0,0115) ani ryzyka krwawień stopnia ≥2 według BARC (5% vs 6%, p=0,23). Skumulowana częstość wszystkich przypadków krwawienia (stopnie 1-5 wg BARC) wynosiła 9% w grupie deeskalacji i 11% w grupie kontrolnej (p=0,14) ⁴³.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i pawianach, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one przy dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania klopidogrelu na wątrobowe enzymy metabolizujące ⁴⁴.

Co ważne, nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej ⁴⁵.

Po zastosowaniu bardzo dużych dawek klopidogrelu obserwowano również u szczurów i pawianów złą tolerancję żołądkową, przejawiającą się zapaleniem błony śluzowej żołądka, nadżerkami błony śluzowej i/lub wymiotami ⁴⁶.

Wielomiesięczne badania na gryzoniach nie wykazały działania rakotwórczego klopidogrelu. Lek podawano przez 78 tygodni myszom i przez 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada co najmniej 25-krotnej ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę ⁴⁷.

Klopidogrel został również przebadany pod kątem genotoksyczności w serii testów in vitro oraz in vivo i nie wykazał w żadnym z nich działania genotoksycznego ⁴⁸.

Badania nad wpływem klopidogrelu na rozród wykazały, że:

• lek nie wpływa na płodność samców i samic szczurów
• nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików
• podawany szczurom w okresie laktacji powoduje niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa

Specjalne badania farmakokinetyczne z użyciem znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że zarówno związek macierzysty, jak i jego metabolity, są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć bezpośredniego (poprzez niewielką toksyczność) oraz pośredniego (poprzez pogorszenie smaku mleka) wpływu leku na organizm niemowlęcia ⁴⁹.