Właściwości farmakokinetyczne leku

Klopidogrel jest prolekiem, który musi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450, aby wykazać swoje właściwości farmakologiczne. Jeden z czynnych metabolitów klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi ¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania klopidogrelu polega na nieodwracalnej modyfikacji receptora płytkowego, co powoduje, że płytki poddane jego działaniu pozostają pod wpływem leku przez cały okres swojego życia (około 7-10 dni). Powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z fizjologicznym obrotem płytek w organizmie ².

Klopidogrel hamuje nie tylko agregację płytek krwi indukowaną przez ADP, ale również tę wywoływaną przez innych agonistów. Dzieje się to poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP ³.

Warto zaznaczyć, że skuteczność klopidogrelu może być ograniczona u niektórych pacjentów ze względu na polimorfizm enzymów CYP450 lub ich zahamowanie przez inne produkty lecznicze, co prowadzi do niewystarczającego powstawania czynnego metabolitu ⁴.

Profil farmakodynamiczny

Po zastosowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę, już od pierwszego dnia obserwuje się znaczące zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek. Efekt ten stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi średni poziom hamowania agregacji płytek obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosi między 40% a 60% ⁵.

Po zaprzestaniu leczenia, agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, co zwykle następuje w ciągu 5 dni ⁶.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu zostały ocenione w 7 badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ponad 100 000 pacjentów. Najważniejsze z nich to:

• Badanie CAPRIE – porównujące klopidogrel do ASA
• Badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT oraz ACTIVE-A – porównujące klopidogrel do placebo, przy jednoczesnym stosowaniu ASA i innego standardowego leczenia ⁷

Badanie CAPRIE

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, manifestującą się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD) ⁸.

Pacjenci byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę i obserwowani przez okres od 1 roku do 3 lat ⁹.

Klopidogrel w porównaniu do ASA istotnie zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych. W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) zaobserwowano 939 incydentów w grupie klopidogrelu i 1020 incydentów w grupie ASA. Oznaczało to względne zmniejszenie ryzyka o 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4; p=0,045) ¹⁰.

Analiza podgrup wykazała, że największe korzyści z terapii klopidogrelem odnosili pacjenci z chorobą tętnic obwodowych (PAD), szczególnie ci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2). Korzyści były mniejsze u pacjentów po udarze (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7) i nie wykazano przewagi u pacjentów po świeżym zawale mięśnia sercowego (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7) ¹¹.

Analiza podgrup według wieku sugerowała mniejsze korzyści ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat w porównaniu z pacjentami w wieku ≤75 lat ¹².

Badanie CURE

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których w ciągu 24 godzin wystąpił początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie ¹³.

Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=6259) lub placebo (n=6303), oba w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia przez okres do jednego roku ¹⁴.

Pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wystąpił u 9,3% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem i 11,4% w grupie placebo, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) ¹⁵.

Leczenie klopidogrelem zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych z różnym względnym zmniejszeniem ryzyka w zależności od okresu obserwacji: 22% (CI: 8,6, 33,4) między miesiącami 0-1, 32% (CI: 12,8, 46,4) między miesiącami 1-3, 4% (CI: -26,9, 26,7) między miesiącami 3-6, 6% (CI: -33,5, 34,3) między miesiącami 6-9 i 14% (CI: -31,6, 44,2) między miesiącami 9-12 ¹⁶.

Zatem, korzyści z leczenia klopidogrelem + ASA nie zwiększały się dalej po 3 miesiącach, natomiast ryzyko krwawienia utrzymywało się ¹⁷.

Badanie CLARITY

Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) w ciągu ostatnich 12 godzin, zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego ¹⁸.

Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA, lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną ¹⁹.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania (łączne wystąpienie zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych) wystąpił u 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001) ²⁰.

Badanie COMMIT

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG ²¹.

Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę) przez 28 dni lub do czasu wypisu ze szpitala ²².

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9% ²³.

Dawka nasycająca 600 mg przy ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu została oceniona w kilku badaniach klinicznych:

• CURRENT-OASIS-7 – badanie z udziałem 25 086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS), u których planowano pierwotną przezskórną interwencję wieńcową (PCI) ²⁴.
• ARMYDA-6 MI – badanie oceniające wstępne leczenie klopidogrelem w dawce nasycającej 600 mg, w porównaniu z dawką nasycającą 300 mg, w warunkach pilnej PCI z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) ²⁵.
• HORIZONS-AMI – badanie mające na celu ocenę, czy klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi ²⁶.

Wyniki tych badań wykazały, że dawka nasycająca 600 mg klopidogrelu w porównaniu z dawką 300 mg skuteczniej zmniejsza częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Długotrwałe leczenie klopidogrelem

Skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałego (12-miesięcznego) leczenia klopidogrelem u pacjentów po zabiegu PCI oceniono w badaniu CREDO. Badanie to wykazało, że kontynuacja leczenia klopidogrelem i ASA przez co najmniej rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń zakrzepowych ²⁷.

Natomiast badanie EXCELLENT wykazało, że 6-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) nie była gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT pod względem ryzyka uszkodzenia naczynia docelowego ²⁸.

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12

W ostatnich latach badano również możliwość zmiany leczenia z silniejszych inhibitorów receptora P2Y12 (prasugrel, tikagrelor) na klopidogrel po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego. Dwa badania sponsorowane przez badaczy – TOPIC i TROPICAL-ACS – oceniały takie podejście ²⁹.

Badanie TOPIC wykazało, że deeskalacja terapii DAPT (przejście na klopidogrel po miesiącu leczenia silniejszym inhibitorem) wiązała się z mniejszą częstością krwawień bez istotnego wpływu na punkty końcowe dotyczące niedokrwienia ³⁰.

Podobnie badanie TROPICAL-ACS wykazało, że deeskalacja terapii z prasugrelu na klopidogrel po ostrej fazie ACS nie skutkowała zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych, natomiast zmniejszała ryzyko krwawienia ³¹.

Właściwości przedkliniczne

Badania na modelach zwierzęcych

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i pawianach, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one przy dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją wpływu klopidogrelu na wątrobowe enzymy metabolizujące ³².

Co istotne, nie obserwowano takiego wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej ³³.

Przy bardzo dużych dawkach odnotowano również złą żołądkową tolerancję klopidogrelu u szczura i pawiana, objawiającą się zapaleniem błony śluzowej żołądka, nadżerkami i/lub wymiotami ³⁴.

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

Badania długoterminowe nie wykazały działania rakotwórczego klopidogrelu. Lek podawano przez 78 tygodni myszom i przez 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada co najmniej 25-krotnej ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę ³⁵.

Klopidogrel został poddany szeregowi badań genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo i nie wykazywał działania genotoksycznego ³⁶.

Wpływ na płodność i rozwój potomstwa

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików ³⁷.

Podawanie klopidogrelu szczurom w okresie laktacji powodowało niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa ³⁸.

Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć bezpośredniego (niewielka toksyczność) oraz pośredniego (pogorszenie smaku) wpływu klopidogrelu na organizm karmionego piersią dziecka ³⁹.