Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klopidogrel, substancja czynna leku Trombex, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Szczególnej uwagi wymagają produkty zwiększające ryzyko krwawienia, wpływające na metabolizm klopidogrelu oraz interakcje farmakodynamiczne z lekami wpływającymi na hemostazę. Lekarz powinien dokładnie przeanalizować wszystkie stosowane przez pacjenta leki przed włączeniem klopidogrelu do terapii.¹

Interakcje związane z ryzykiem krwawienia

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z lekami wpływającymi na hemostazę zwiększa ryzyko krwawienia poprzez potencjalne działanie addytywne. Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu takich kombinacji.²

Doustne leki przeciwzakrzepowe – Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi antykoagulantami nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. Chociaż klopidogrel w dawce 75 mg/dobę nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny ani wartość INR u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, to ich równoczesne stosowanie znacząco zwiększa ryzyko krwawienia poprzez niezależny wpływ obu leków na hemostazę.³

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa – Podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych.⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – Badania wykazały, że ASA nie wpływa na zdolność klopidogrelu do hamowania agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na agregację płytek indukowaną kolagenem. Jednoczesne stosowanie ASA w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez klopidogrel. Niemniej jednak, ze względu na możliwą interakcję farmakodynamiczną, która może zwiększać ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności. W badaniach klinicznych terapia skojarzona była stosowana bezpiecznie przez okres do jednego roku.⁵

Heparyna – Badania kliniczne u zdrowych osób wykazały, że klopidogrel nie wymaga modyfikacji dawki heparyny i nie zmienia jej wpływu na krzepnięcie krwi. Jednocześnie, heparyna nie wpływa na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Mimo to, istnieje możliwość interakcji farmakodynamicznej zwiększającej ryzyko krwawienia, co wymaga zachowania ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków.⁶

Leki trombolityczne – Oceniano bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, leków trombolitycznych (swoistych lub nieswoistych dla fibryny) oraz heparyn u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA.⁷

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z uwagi na brak badań dotyczących interakcji z innymi NLPZ, nie jest jasne, czy zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego dotyczy wszystkich leków z tej grupy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, i klopidogrelu.⁸

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – Podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i SSRI należy zachować ostrożność, ponieważ te leki wpływają na aktywację płytek krwi i mogą zwiększać ryzyko krwawienia.⁹

Interakcje związane z metabolizmem klopidogrelu

Klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19. Leki wpływające na aktywność tego enzymu mogą znacząco modyfikować efekty kliniczne klopidogrelu.¹⁰

Induktory CYP2C19 – Stosowanie leków indukujących CYP2C19 może zwiększać stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu, nasilając jego działanie przeciwpłytkowe. Szczególnie silnym induktorem jest ryfampicyna, która zwiększa zarówno stężenie aktywnego metabolitu, jak i hamowanie agregacji płytek, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 z klopidogrelem.¹¹

Inhibitory CYP2C19 – Leki hamujące aktywność izoenzymu CYP2C19 mogą zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu, co potencjalnie osłabia jego działanie przeciwpłytkowe. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 z klopidogrelem. Do tej grupy należą: omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.¹²

Inhibitory pompy protonowej (PPI) – Szczególnie istotna klinicznie jest interakcja z omeprazolem i ezomeprazolem. Omeprazol w dawce 80 mg podawany raz dziennie jednocześnie z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między podaniem tych leków zmniejszał ekspozycję na aktywne metabolity o 45% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca). Skutkowało to zmniejszeniem hamowania agregacji płytek o 39-40%. Podobne efekty są oczekiwane przy jednoczesnym stosowaniu ezomeprazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu z klopidogrelem.

Mniej wyraźne zmniejszenie ekspozycji na metabolity klopidogrelu obserwowano w przypadku pantoprazolu i lanzoprazolu. Stężenie aktywnych metabolitów zmniejszyło się o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca) podczas jednoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg, co wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek o 15% i 11%.

Leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak blokery receptorów H2 lub leki zobojętniające, prawdopodobnie nie wpływają na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.¹³

Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART) – Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi, zwłaszcza zawierającymi rytonawir lub kobicystat, należą do grupy wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U tych pacjentów obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi przez klopidogrel. Zgłaszano przypadki pacjentów z HIV leczonych ART wzmocnioną rytonawirem, u których doszło do ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub do zdarzeń zakrzepowych mimo stosowania klopidogrelu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi.¹⁴

Opioidy – Jednoczesne podawanie agonistów opioidowych może opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie na skutek spowolnionego opróżniania żołądka. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych należy rozważyć zastosowanie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego.¹⁵

Interakcje klopidogrelu z innymi substratami CYP

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8 – Klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro potwierdziły, że za zwiększone stężenie repaglinidu odpowiada hamowanie izoenzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8, takich jak repaglinid czy paklitaksel.¹⁶

Rozuwastatyna – Klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów dwukrotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.¹⁷

Brak istotnych klinicznie interakcji

W toku badań klinicznych nie zaobserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych między klopidogrelem a atenololem, nifedypiną lub kombinacją tych leków. Ponadto na aktywność farmakodynamiczną klopidogrelu nie wpływało istotnie jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.¹⁸

Farmakokinetyka digoksyny i teofiliny nie ulegała zmianie po jednoczesnym podaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływały na stopień wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, metabolizowane przez CYP2C9, mogą być bezpiecznie stosowane jednocześnie z klopidogrelem.¹⁹

Pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych z klopidogrelem często otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, w tym: leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa, bez obserwowanych klinicznie istotnych niekorzystnych interakcji.²⁰

Interakcje klopidogrelu z alkoholem

Chociaż w dostępnej Charakterystyce Produktu Leczniczego Trombex nie zawarto bezpośrednich danych dotyczących interakcji klopidogrelu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko krwawień z powodu:

• Działania alkoholu na płytki krwi – alkohol etylowy może wpływać na funkcję płytek krwi, potencjalnie nasilając przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu
• Wpływu alkoholu na wątrobę – przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm klopidogrelu w wątrobie poprzez oddziaływanie na enzymy cytochromu P450
• Zwiększonego ryzyka urazu – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co w połączeniu z działaniem przeciwpłytkowym klopidogrelu może prowadzić do poważniejszych krwawień pourazowych
• Wpływu na krążenie – alkohol może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych, co w połączeniu z klopidogrelem może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie z przewodu pokarmowego

Biorąc pod uwagę powyższe mechanizmy, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i spożywaniu alkoholu. W przypadku pacjentów przyjmujących klopidogrel należy rozważyć ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję, szczególnie u osób ze zwiększonym ryzykiem krwawień.

Tabela najważniejszych interakcji klopidogrelu z innymi lekami