Działania niepożądane
Trombex 75 mg

Działania niepożądane klopidogrelu – profil bezpieczeństwa leku Trombex 75 mg

Klopidogrel w postaci tabletek powlekanych (Trombex 75 mg) został poddany wnikliwej ocenie bezpieczeństwa w szerokich badaniach klinicznych obejmujących ponad 44 000 pacjentów, z czego ponad 12 000 było leczonych przez okres co najmniej roku. Skumulowane dane z badań klinicznych oraz raporty spontaniczne umożliwiły precyzyjne określenie profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwpłytkowego.¹

Krwawienia jako główne powikłanie terapii przeciwpłytkowej

Dominującym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem klopidogrelu są powikłania krwotoczne. Krwawienie stanowi najczęściej raportowaną reakcję niepożądaną zarówno w badaniach klinicznych, jak i w praktyce klinicznej po wprowadzeniu leku do obrotu. Szczególną uwagę należy zwrócić na pierwszy miesiąc terapii, gdyż w tym okresie najczęściej obserwuje się występowanie tego powikłania.²

Badanie CAPRIE wykazało, że ogólna częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia u pacjentów leczonych klopidogrelem wynosi 9,3%. Co istotne, częstość występowania ciężkich krwawień była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą klopidogrel a grupą leczoną kwasem acetylosalicylowym (ASA).³

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania poważnych krwawień po zastosowaniu terapii klopidogrelem w połączeniu z ASA u pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), jeśli leczenie przerwano minimum 5 dni przed zabiegiem. Natomiast u pacjentów kontynuujących terapię w okresie 5 dni poprzedzających zabieg, częstość krwawień wynosiła 9,6% w grupie klopidogrel+ASA w porównaniu do 6,3% w grupie placebo+ASA.⁴

Badanie CLARITY wykazało ogólny wzrost liczby przypadków krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel+ASA w porównaniu do grupy placebo+ASA, jednak nie odnotowano istotnej różnicy w częstości występowania dużych krwawień pomiędzy obiema grupami.⁵

W badaniu COMMIT odnotowano, że całkowity odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był niski i zbliżony w obu badanych grupach.⁶

Badanie ACTIVE-A wykazało wyższy współczynnik występowania poważnych krwawień w grupie klopidogrel+ASA (6,7%) w porównaniu do grupy placebo+ASA (4,3%). Powikłania krwotoczne w obu grupach dotyczyły głównie lokalizacji zewnątrzczaszkowych (5,3% vs 3,5%), przeważnie z przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano także przewagę krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie leczonej klopidogrelem+ASA (1,4%) w porównaniu do grupy placebo+ASA (0,8%). Nie wykazano jednak istotnych statystycznie różnic we współczynnikach krwawień śmiertelnych (1,1% vs 0,7%) oraz udarów krwotocznych mózgu (0,8% vs 0,6%).⁷

Intensywne leczenie przeciwpłytkowe (trójlekowe) w badaniu TARDIS u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu wiązało się z istotnie większym ryzykiem krwawień oraz wzrostem ich nasilenia w porównaniu do monoterapii klopidogrelem lub terapii dwulekowej. Skorygowany iloraz szans wyniósł 2,54 (95% CI 2,05-3,16, p<0,0001).<sup data-drug="Trombex" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p8

Szczegółowy profil działań niepożądanych klopidogrelu

Działania niepożądane klopidogrelu można sklasyfikować według częstości występowania na:^{1/100 do 1/1000 do 1/10 000 do 9}

• Często (>1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
• Rzadko (>1/10 000 do <1/1000)
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

* Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”¹⁰

Zaburzenia hematologiczne

Wśród działań niepożądanych dotyczących układu krwiotwórczego, najczęściej zgłaszano małopłytkowość, leukopenię i eozynofilię. Niezbyt często raportowano neutropenię, w tym przypadki o ciężkim przebiegu. Rzadko występują poważne powikłania hematologiczne, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia i niedokrwistość.¹¹

Zaburzenia neurologiczne

W kontekście powikłań neurologicznych często raportowano krwawienia wewnątrzczaszkowe, przy czym niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Ponadto do częstych objawów neurologicznych należą bóle głowy, parestezje i zawroty głowy.¹²

Zaburzenia układu pokarmowego

Najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego jest krwotok z przewodu pokarmowego. Często występują również: biegunka, ból brzucha i niestrawność. Niezbyt często pacjenci zgłaszają wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia oraz wzdęcia z oddawaniem gazów.¹³

Reakcje nadwrażliwości i zaburzenia immunologiczne

Z bardzo rzadką częstością lub częstością trudną do określenia raportowane są poważne reakcje nadwrażliwości, takie jak: choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, reakcje krzyżowe związane z nadwrażliwością na leki z grupy pochodnych tienopirydyny (np. tyklopidyna, prasugrel). Szczególną uwagę należy zwrócić na autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, występujący częściej u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (częstszym w populacji japońskiej).¹⁴

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Rzadko opisywany jest zespół Kounisa, czyli alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych lub alergiczny zawał mięśnia sercowego, będący następstwem reakcji alergicznej na klopidogrel.¹⁵

Zaburzenia skórne

Wśród dermatologicznych działań niepożądanych często występują siniaki, a niezbyt często wysypka, świąd oraz krwawienia do skóry (plamica).¹⁶

Inne zaburzenia

Często obserwuje się krwawienie w miejscu wkłucia, niezbyt często krwiomocz, a rzadko ginekomastię. Odnotowano także przypadki krwawienia do oka (dospojówkowego, wewnątrzgałkowego, dosiatkówkowego), które występują niezbyt często.¹⁷

Monitorowanie bezpieczeństwa i zgłaszanie działań niepożądanych

Ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania klopidogrelu jest niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów. Po wprowadzeniu leku do obrotu istotne jest zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Fachowy personel medyczny powinien raportować takie przypadki do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁸

Zgłoszenia należy kierować na adres: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub jego przedstawicielowi w Polsce.¹⁹