Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tramal 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tramal

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego tramadolu chlorowodorku opiera się na kompleksowych badaniach, które zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt oraz z zastosowaniem różnych dróg podania. Dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa stosowania leku przed jego wprowadzeniem do badań klinicznych u ludzi.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej tramadolu chlorowodorku przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. U szczurów i psów tramadol podawano doustnie i parenteralnie przez okres 6-26 tygodni. Ponadto przeprowadzono długoterminowe 12-miesięczne badanie z podaniem doustnym u psów. Wszechstronne badania hematologiczne, biochemiczne oraz histologiczne nie wykazały istotnych zmian, które mogłyby mieć związek z podawaniem tramadolu w dawkach terapeutycznych.²

Objawy ze strony układu nerwowego takie jak niepokój, nadmierne ślinienie, drgawki oraz zmniejszony przyrost masy ciała były obserwowane jedynie po podaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Istotne jest, że zarówno szczury jak i psy wykazywały dobrą tolerancję na dawki doustne odpowiednio 20 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. Dodatkowo, psy tolerowały również dawki doodbytnicze na poziomie 20 mg/kg mc. bez wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość wykazały istotne zależne od dawki działania niepożądane. U szczurów tramadol w dawkach przekraczających 50 mg/kg mc./dobę powodował toksyczne działanie u samic oraz zwiększał śmiertelność noworodków. U potomstwa zaobserwowano opóźnienie rozwoju, które manifestowało się poprzez:

• Zaburzenia kostnienia szkieletu – obejmujące nieprawidłowe formowanie i mineralizację kości
• Opóźnione otwieranie oczu – co wskazuje na opóźniony rozwój neurologiczny
• Opóźnione otwieranie ujścia pochwy – świadczące o zakłóceniu dojrzewania płciowego

Co istotne, badania nie wykazały negatywnego wpływu na płodność samców i samic szczurów, która pozostawała niezaburzona.⁴

W badaniach na ciężarnych samicach królików obserwowano toksyczne działanie na organizm matki oraz anomalie kostnienia u potomstwa po zastosowaniu dawek przekraczających 125 mg/kg mc.⁵

Badania mutagenności

Ocena potencjału mutagennego tramadolu chlorowodorku została przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo. W niektórych układach testowych in vitro uzyskano wyniki wskazujące na możliwe działanie mutagenne badanej substancji. Jednak kompleksowe badania przeprowadzone w warunkach in vivo nie potwierdziły tych obserwacji. Na podstawie całości zgromadzonych danych tramadol może być klasyfikowany jako substancja niemutagenna.⁶

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono wszechstronne badania potencjalnego działania rakotwórczego tramadolu chlorowodorku na modelach zwierzęcych. Badania te objęły dwa gatunki gryzoni: szczury oraz myszy.⁷

Wyniki badań wykazały różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na długotrwałą ekspozycję na tramadol:

• Szczury – badania nie wykazały jakiegokolwiek związku między podawaniem tramadolu a zwiększoną częstością występowania nowotworów u tego gatunku.⁸
• Myszy – w tej grupie zaobserwowano:
  • U samców – zwiększoną zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych, która wykazywała zależność od dawki, choć nie była statystycznie znamienna, począwszy od dawki 15 mg/kg mc.
  • U samic – zwiększenie częstości występowania guzów płuc, które było statystycznie znamienne, lecz niezależne od dawki.

Opisane zjawiska występowały tylko u myszy, co sugeruje specyficzną dla tego gatunku odpowiedź na długotrwałą ekspozycję na tramadol.⁹