Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące topiramatu (substancji czynnej leku Toramat) obejmują szeroki zakres badań wykonanych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na płodność, rozwój płodu, a także jego potencjalnego działania teratogennego, mutagennego oraz wpływu na rozwój młodych organizmów.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach wpływu topiramatu na rozród nie zaobserwowano działania toksycznego na płodność samców i samic szczurów przy dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę, pomimo występowania objawów toksyczności u osobników rodzicielskich już przy dawce wynoszącej 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Działanie teratogenne u zwierząt laboratoryjnych

Badania przedkliniczne wykazały, że topiramat posiada potencjał teratogenny u wszystkich badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczurów i królików.³

Badania na myszach

U myszy podawanie topiramatu w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę skutkowało zmniejszeniem masy płodu oraz hamowaniem procesu kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym działaniu toksycznym na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych u płodów myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano topiramat w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Badania na szczurach

W przypadku szczurów zaobserwowano toksyczność zależną od dawki zarówno u matki, jak i u zarodka/płodu po podaniu topiramatu w dawce do 20 mg/kg masy ciała na dobę, co manifestowało się zmniejszoną masą ciała płodu i/lub hamowaniem procesu kostnienia szkieletu. Dodatkowo, przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono działanie teratogenne, objawiające się deformacjami palców i kończyn.⁵

Badania na królikach

U królików wykazano zależność między dawką a toksycznością występującą u matki po dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Po dawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u zarodka/płodu, przejawiającą się zwiększoną śmiertelnością. Przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono działanie teratogenne, którego objawem były deformacje żeber i kręgosłupa.⁶

Porównanie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej

Działanie teratogenne zaobserwowane u szczurów i królików było podobne do efektów występujących po zastosowaniu innych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Warto podkreślić, że w przypadku tych leków nie odnotowano deformacji płodu u ludzi.⁷

Wpływ na wzrost potomstwa

Wykazano wpływ topiramatu na wzrost potomstwa, co przejawiało się zmniejszoną wagą urodzeniową oraz zmniejszonym przyrostem masy ciała u młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała lek w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Badania potwierdziły również, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyska.⁸

Wpływ na rozwój młodych organizmów

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres rozwoju (obejmujący okres niemowlęcy, dzieciństwo i wiek dojrzewania) wywoływał u dorastających szczurów działania toksyczne podobne do tych obserwowanych u dorosłych osobników, takie jak:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych

Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leku na szereg innych parametrów rozwojowych, w tym:⁹

• Wzrost kości długich (goleń)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne odstawienie od piersi
• Rozwój właściwości rozrodczych
• Zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację)
• Proces krycia
• Płodność
• Parametry histerotomii

Potencjał mutagenny

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność, topiramat nie wykazywał działania genotoksycznego, co sugeruje brak potencjału do wywoływania uszkodzeń genetycznych.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące topiramatu wskazują na jego potencjalne działanie teratogenne u zwierząt laboratoryjnych, przy czym efekt ten jest zależny od dawki i gatunku. Topiramat nie wpływa negatywnie na płodność, nie wykazuje działania mutagennego, a jego wpływ na rozwój młodych organizmów jest ograniczony głównie do parametrów związanych z przyjmowaniem pokarmu i przyrostem masy ciała. Ekstrapola­cja tych wyników na populację ludzką wymaga ostrożności, szczególnie biorąc pod uwagę różnice w metabolizmie i dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi w porównaniu z dawkami badanymi u zwierząt.