Właściwości farmakodynamiczne
Toramat 50 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Topiramat, substancja czynna leku Toramat, jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe) i oznaczony jest kodem ATC: N03AX11. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego topiramatu oraz jego skuteczności w profilaktyce migreny nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne i biochemiczne przeprowadzone na hodowli neuronów wykazały trzy istotne właściwości, które mogą determinować jego działanie przeciwpadaczkowe.¹

Mechanizmy działania farmakodynamicznego

Wpływ na kanały sodowe

Jednym z kluczowych mechanizmów działania topiramatu jest blokowanie potencjałów czynnościowych. Topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób zależny od czasu. Efekt ten wskazuje na zdolność substancji do blokowania zależnych od napięcia kanałów sodowych, co przyczynia się do jego działania przeciwpadaczkowego.²

Wpływ na układ GABAergiczny

Topiramat wykazuje silne działanie na układ GABAergiczny poprzez zwiększanie częstości, z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA. Dodatkowo zwiększa zdolność receptora GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co sugeruje, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin, co odróżnia mechanizm działania topiramatu od klasycznych benzodiazepin.³

W przeciwieństwie do barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów. Profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, co sugeruje, że topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA.⁴

Wpływ na receptory glutaminianowe

Topiramat hamuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA). Badania wykazały, że ten efekt jest zależny od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, przy czym minimalną aktywność odnotowano dla stężeń od 1 μM do 10 μM. Jednocześnie nie zaobserwowano widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA.⁵

Hamowanie anhydrazy węglanowej

Dodatkowo topiramat wykazuje właściwości inhibitora niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, chociaż jego działanie w tym zakresie jest znacznie słabsze niż acetazolamidu, który jest znanym inhibitorem anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁶

Badania przedkliniczne

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych informacji o właściwościach przeciwdrgawkowych topiramatu. W badaniach na szczurach i myszach lek wykazywał działanie przeciwdrgawkowe w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Skuteczność topiramatu potwierdzono również w modelach padaczki u gryzoni, obejmujących:⁷

• Spontaniczną padaczkę u szczurów z napadami tonicznymi
• Napady podobne do napadów typu absence seizures (małe napady padaczki)
• Drgawki toniczne i kloniczne wywołane pobudzeniem ciała migdałowatego
• Drgawki toniczne i kloniczne wywołane ogólnym niedotlenieniem

Warto zauważyć, że topiramat wykazuje jedynie niewielkie zdolności do blokowania drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA.⁸

Interakcje farmakodynamiczne

Badania interakcji farmakodynamicznych przeprowadzone na myszach wykazały istotne efekty topiramatu stosowanego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:⁹

• Synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe – zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne – stwierdzono przy skojarzeniu topiramatu z fenytoiną

Co istotne, w kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a działaniem klinicznym. Dodatkowo w badaniach klinicznych u ludzi nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na topiramat.¹⁰

Badania kliniczne

Napady typu „absence”

Przeprowadzono dwa małe badania z jedną grupą badawczą wśród dzieci w wieku od 4 do 11 lat (badania CAPSS-326 oraz TOPAMATABS-001) oceniające skuteczność topiramatu w leczeniu napadów typu „absence”. Badania objęły odpowiednio 5 i 12 dzieci, jednak zostały przerwane wcześniej z powodu braku odpowiedzi na leczenie. Stosowane dawki wynosiły:¹¹

• W badaniu TOPAMATABS-001: do około 12 mg/kg masy ciała
• W badaniu CAPSS-326: nie więcej niż 9 mg/kg/mc. na dobę lub 400 mg na dobę

Ze względu na przedwczesne przerwanie i małą liczebność grup, badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów do sformułowania jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa topiramatu u dzieci z napadami typu „absence”.¹²

Monoterapia u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie porównawcze u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowo zdiagnozowanym wystąpieniem padaczki. Badanie miało na celu ocenę wpływu topiramatu (28 pacjentów) w porównaniu z lewetyracetamem na wzrost, rozwój i mineralizację kości.¹³

Wyniki badania wykazały stały wzrost w obu grupach leczonych, jednak w grupie topiramatu zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu. Podobną tendencję zaobserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, choć różnice nie były statystycznie istotne.¹⁴

Badacze podkreślili, że obserwowane zmiany związane ze wzrostem nie były klinicznie istotne i nie ograniczały leczenia. Należy jednak zaznaczyć, że nie można wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających na uzyskane wyniki.¹⁵