Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku

Propafenon chlorowodorek, substancja czynna leku Tonicard, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego związku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym propafenon niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie propafenonu chlorowodorku w osoczu osiągane jest po 2-3 godzinach od przyjęcia. Lek podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie w ramach efektu pierwszego przejścia, w którym uczestniczy głównie izoenzym CYP2D6. Z uwagi na osiąganie stężenia wysycenia, biodostępność bezwzględna propafenonu jest zależna od dawki oraz postaci farmaceutycznej.²

Badania wykazały, że spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę propafenonu, jednak zakres tego wpływu różni się w zależności od schematu dawkowania. W przypadku pojedynczej dawki leku, pokarm zwiększa maksymalne stężenie w osoczu oraz biodostępność propafenonu. Jednakże przy wielokrotnym podawaniu leku zdrowym osobom, pokarm nie wywiera istotnego wpływu na biodostępność substancji czynnej.³

Dystrybucja

Propafenon ulega szybkiej dystrybucji w organizmie po wchłonięciu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 1,9 do 3,0 l/kg masy ciała. Stopień wiązania propafenonu z białkami osocza jest zależny od stężenia leku i zmniejsza się wraz z jego wzrostem – od 97,3% przy stężeniu 0,25 μg/ml do 81,3% przy stężeniu 100 μg/ml.⁴

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm propafenonu wykazuje dymorfizm genetyczny, co skutkuje występowaniem dwóch odmiennych modeli przetwarzania leku w organizmie:⁵

• Osoby szybko metabolizujące (ponad 90% populacji) – u tych pacjentów propafenon jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany, a okres półtrwania wynosi od 2 do 10 godzin. Lek jest przetwarzany do dwóch aktywnych metabolitów:
  • 5-hydroksypropafenonu – powstającego przy udziale izoenzymu CYP2D6
  • N-depropylopropafenonu (norpropafenonu) – tworzącego się przy udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2
• Osoby wolno metabolizujące (mniej niż 10% populacji) – u tych pacjentów metabolizm propafenonu przebiega wolniej, ponieważ 5-hydroksy metabolit nie powstaje wcale lub tworzy się w minimalnych ilościach. Okres półtrwania propafenonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi u nich od 10 do 32 godzin.

⁶

Klirens propafenonu wynosi od 0,67 do 0,81 l/h/kg masy ciała. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach regularnego podawania leku. Co istotne, pomimo różnic w metabolizmie, zalecany schemat dawkowania propafenonu jest jednakowy dla wszystkich pacjentów, niezależnie od ich statusu metabolicznego.⁷

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Charakter farmakokinetyki propafenonu różni się w zależności od statusu metabolicznego pacjenta:⁸

• Pacjenci szybko metabolizujący – farmakokinetyka leku ma charakter nieliniowy wskutek wysycenia reakcji hydroksylacji, w której uczestniczy izoenzym CYP2D6
• Pacjenci wolno metabolizujący – farmakokinetyka propafenonu ma charakter liniowy

Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza

Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku charakteryzują się znaczną zmiennością międzyosobniczą, co wynika głównie z efektu pierwszego przejścia oraz nieliniowej farmakokinetyki u pacjentów szybko metabolizujących. Z uwagi na istotne różnice w osiąganych stężeniach leku we krwi, konieczne jest ostrożne i indywidualne dobieranie dawek. Przy ustalaniu optymalnego dawkowania należy zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne oraz zmiany w zapisie EKG, które mogą wskazywać na toksyczność leku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek ekspozycja na propafenon charakteryzuje się dużą zmiennością, jednak nie różni się znacząco od ekspozycji obserwowanej u zdrowych, młodych pacjentów. Narażenie na aktywny metabolit – 5-hydroksypropafenon – jest porównywalne w obu grupach wiekowych, natomiast ekspozycja na glukuronidy propafenonu jest dwukrotnie większa u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na propafenon oraz jego metabolit 5-hydroksypropafenon jest zbliżona do tej obserwowanej u zdrowych osób w grupie kontrolnej. Jednakże u tych pacjentów występuje kumulacja metabolitów glukuronidowych. Ze względu na to propafenonu chlorowodorek należy podawać z zachowaniem ostrożności osobom z chorobami nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby propafenon wykazuje zwiększoną biodostępność po podaniu doustnym oraz wydłużony okres półtrwania. W tej grupie pacjentów konieczne jest dostosowanie dawki leku.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka propafenonu u dzieci charakteryzuje się następującymi cechami:¹³

• Klirens propafenonu (pozorny) u niemowląt i dzieci od 3. dnia życia do 7,5 lat mieści się w zakresie od 0,13 do 2,98 l/h/kg masy ciała po podaniu zarówno dożylnym, jak i doustnym, przy czym nie zaobserwowano wyraźnej korelacji między wartością klirensu a wiekiem pacjenta.
• Stężenie w stanie stacjonarnym propafenonu podawanego doustnie w dawce znormalizowanej badane u 47 dzieci w wieku od 1 dnia życia do 10,3 lat (mediana wieku 2,2 miesiące) wykazało wartości o 45% wyższe u dzieci powyżej 1. roku życia w porównaniu do dzieci poniżej 1. roku życia.

¹⁴

Warto podkreślić, że ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki propafenonu u dzieci, przy dostosowywaniu dawki bardziej właściwe wydaje się monitorowanie zapisu EKG niż śledzenie stężenia leku w osoczu.¹⁵