Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor prezentuje liniową farmakokinetykę, a stopień ekspozycji na lek oraz jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalny do podanej dawki w zakresie do 1260 mg. Ważną cechą tikagreloru jest również fakt, że zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru charakteryzuje się dużą szybkością, z medianą czasu tmax wynoszącą około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, tworzy się szybko z tikagreloru, osiągając medianą tmax w czasie około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 529 ng/mL, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) osiąga wartość 3451 ng*h/mL. Natomiast dla metabolitu wskaźniki te w stosunku do substancji wyjściowej wynoszą: 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.²

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie jest zasadniczo podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg, mediana Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła 391 ng/mL, a AUC osiągało wartość 3801 ng*h/mL. Dla porównania, przy dawce 90 mg, Cmax wynosiło 627 ng/mL, a AUC 6255 ng*h/mL w stanie stacjonarnym.³

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na poziomie 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku skutkuje zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem Cmax czynnego metabolitu o 22%, jednakże nie wpływa na Cmax tikagreloru ani AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany w trakcie posiłków lub niezależnie od nich.⁴

Tikagrelor podany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletki podanej w całości, pod względem AUC i Cmax zarówno dla tikagreloru, jak i jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja wczesna (po 0,5 i 1 godzinie od podania) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa w porównaniu do tabletki niepokruszonej, natomiast profil stężeń w późniejszym okresie (2-48 godzin) był zasadniczo identyczny.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 L. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w znacznym stopniu (> 99,0%) wiążą się z białkami osocza ludzkiego. ^99,0%).”>6

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru oraz za tworzenie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie tego enzymu.⁷

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, również wykazuje aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.⁸

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% odzyskano w kale, a 26,5% w moczu. Tikagrelor i jego czynny metabolit stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki w moczu, co wskazuje, że wydalanie nerkowe odgrywa niewielką rolę w eliminacji tych związków. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.⁹

Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla czynnego metabolitu jest to 8,5 godziny.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥ 75 lat) z OZW występuje większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla Cmax i AUC) oraz na czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Te różnice nie są jednak uznawane za istotne klinicznie.¹¹

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, podzielonym na grupy wagowe (≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg i > 48 kg), podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. ^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>12}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/mL do 1458 ng*h/mL, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/mL do 206 ng/mL w stanie stacjonarnym u pacjentów pediatrycznych.¹³

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Te różnice nie są jednak uznawane za istotne klinicznie.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była o około 17% większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticagrelor MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i Cmax tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano przy podawaniu tikagreloru bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a Cmax o 17-36%). Działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osobników z tej samej grupy kontrolnej. Działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było jednak podobne w obu grupach.¹⁷

Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i nie są dostępne informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do mierzonego u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest zatem konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Różnice rasowe

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność tikagreloru w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Z kolei u pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁰

W badaniach farmakologii klinicznej wśród pacjentów pochodzenia japońskiego zaobserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (Cmax i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. U pacjentów określających swoją rasę jako latynoską, narażenie na tikagrelor było podobne do obserwowanego u pacjentów rasy kaukaskiej.²¹