Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania nad tikagrelorem i jego głównym metabolitem obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym badania farmakologiczne, toksyczność po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także ocenę potencjalnej genotoksyczności. Wyniki tych konwencjonalnych badań nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. ¹

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach na kilku gatunkach zwierząt, przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego. Obserwacje te korespondują z działaniami niepożądanymi raportowanymi u ludzi. ²

Potencjał karcinogenny

U samic szczurów otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów macicy (w postaci gruczolakoraków) oraz zwiększoną liczbę przypadków gruczolaków wątroby. Analizy mechanizmów powstawania tych zmian wskazują, że w przypadku guzów macicy kluczowe znaczenie miały prawdopodobnie zaburzenia równowagi hormonalnej, które mogą prowadzić do rozwoju nowotworów u szczurów. Natomiast rozwój gruczolaków wątroby wiąże się prawdopodobnie ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie. Z tego względu uznaje się za mało prawdopodobne, aby zaobserwowany potencjał rakotwórczy miał znaczenie dla ludzi. ³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój

Badania na szczurach wykazały niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, przy zachowaniu marginesu bezpieczeństwa wynoszącego 5,1. U płodów królików obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby oraz rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki, które jednakże nie wykazywały oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5). ⁴

Kompleksowe badania na szczurach i królikach ujawniły toksyczne działanie tikagreloru na procesy rozmnażania, które objawiało się:

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową potomstwa
• Opóźnionym wzrostem młodych osobników

Dodatkowo stwierdzono, że tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (głównie ich wydłużenie), nie wpływał jednak na całkowitą płodność zarówno u samic, jak i samców szczurów. ⁵

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z zastosowaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie potwierdziły, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania tikagreloru u kobiet karmiących piersią. ⁶