Właściwości farmakodynamiczne tikagreloru

Tikagrelor, główny składnik aktywny produktu leczniczego Ticagrelor MSN, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny, o kodzie ATC: B01AC04. Pod względem chemicznym należy do grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), co determinuje jego unikalne właściwości farmakodynamiczne.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym antagonistą receptora P2Y12, który charakteryzuje się odwracalnym wiązaniem z receptorem. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpłytkowych, tikagrelor nie zapobiega bezpośrednio wiązaniu adenozynodifosforanu (ADP) do receptora, natomiast po przyłączeniu się do receptora P2Y12 blokuje przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP. Ten mechanizm działania przekłada się na skuteczne hamowanie aktywacji i agregacji płytek krwi zależnych od receptora P2Y12.²

Znaczenie kliniczne działania przeciwpłytkowego tikagreloru opiera się na udziale płytek krwi w patogenezie powikłań zakrzepowych miażdżycy. Wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Wpływ na stężenie adenozyny

Poza głównym mechanizmem działania, tikagrelor posiada dodatkową właściwość farmakodynamiczną związaną z adenozyną. Lek zwiększa lokalne stężenie endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Ten mechanizm prowadzi do nasilenia kilku efektów zależnych od adenozyny, które wykazano zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW):⁴

• rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego)
• hamowanie czynności płytek krwi (badane w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro)
• występowanie duszności jako działania niepożądanego

Należy jednak zaznaczyć, że bezpośredni związek między obserwowanym zwiększeniem stężenia adenozyny a efektami klinicznymi (zachorowalność-śmiertelność) nie został jednoznacznie określony.⁵

Profil działania farmakodynamicznego

Początek działania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, którzy jednocześnie stosują kwas acetylosalicylowy, już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg tikagreloru obserwuje się średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) na poziomie około 41%. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy, wyrażony jako IPA na poziomie 89%, osiągany jest po 2-4 godzinach od podania leku i utrzymuje się przez 2-8 godzin. Co istotne, u 90% pacjentów największy stopień zahamowania agregacji płytek, przekraczający 70%, obserwuje się już po 2 godzinach od zastosowania leku.⁶

Koniec działania

Ze względu na mechanizm odwracalnego wiązania z receptorem P2Y12, tikagrelor charakteryzuje się odmiennym niż nieodwracalne tienopirydyny profilem zakończenia działania. Jest to szczególnie istotne w kontekście planowanych zabiegów pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), gdzie ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest zwiększone w porównaniu z klopidogrelem, jeśli lek zostanie odstawiony na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem.⁷

Zamiana terapii przeciwpłytkowej

Podczas zmiany leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę, obserwuje się zwiększenie zahamowania agregacji płytek (IPA) o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zamiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez obawy o przejściowe zaburzenie działania przeciwpłytkowego, co ma znaczenie dla ciągłości ochrony przeciwzakrzepowej.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:⁹

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, oba w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi standardowymi terapiami
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA do monoterapii ASA

Badanie PLATO – ostra faza ostrych zespołów wieńcowych

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy bolesnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli początkowo leczeni farmakologicznie lub poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) albo pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG).¹⁰

Wyniki skuteczności klinicznej

W badaniu PLATO wykazano, że tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA był bardziej skuteczny niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Różnica ta wynikała głównie ze zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego w grupie leczonej tikagrelorem.¹¹

W protokole badania pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg.¹²

Korzyści kliniczne ze stosowania tikagreloru były obserwowane już w początkowym okresie leczenia, z bezwzględną redukcją ryzyka (ARR) wynoszącą 0,6% i względną redukcją ryzyka (RRR) wynoszącą 12% w 30. dniu terapii. Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres 12-miesięcznej obserwacji, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku oraz RRR 16%. Te wyniki wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹³

Analiza NNT (number needed to treat – liczba pacjentów, których należy leczyć, aby zapobiec jednemu zdarzeniu) w badaniu PLATO wykazała, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁴

Analiza podgrup

Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem obserwowano w sposób spójny w wielu podgrupach pacjentów, co potwierdza uniwersalność korzyści związanych ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z OZW. Wyższość tikagreloru utrzymywała się niezależnie od takich czynników jak:¹⁵

• masa ciała
• płeć
• cukrzyca w wywiadzie
• przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem w wywiadzie
• przebyta rewaskularyzacja
• jednoczesne leczenie heparyną, inhibitorami GpIIb/IIIa lub inhibitorami pompy protonowej
• ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA)
• planowany w momencie randomizacji sposób leczenia (inwazyjny lub zachowawczy)

Warto zauważyć, że z niewielką znamiennością statystyczną efekt leczenia różnił się w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej (stanowiącej około 10% ogółu badanej populacji), gdzie wynik HR wskazywał na przewagę klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045). Analizy czynnikowe wskazały na możliwy związek między skutecznością tikagreloru a stosowaną dawką ASA, sugerując zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Z tego względu zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania w skojarzeniu z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.¹⁶

Wyniki w podziale na rozpoznanie

Tikagrelor wykazał skuteczność w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego zarówno w grupie pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną/zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), jak i w grupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Na podstawie tych wyników, produkt leczniczy Ticagrelor MSN w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z ASA w małej dawce można stosować u wszystkich pacjentów z OZW niezależnie od rozpoznania klinicznego (UA, NSTEMI lub STEMI) oraz sposobu leczenia (farmakologiczne, PCI lub CABG).¹⁷

^aARR – bezwzględna redukcja ryzyka; RRR – względna redukcja ryzyka; CI – przedział ufności