Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Substancja ta jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp, co może zwiększać narażenie na inne substraty P-gp.¹

Wpływ innych produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Równocześnie obserwuje się zmniejszenie Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobne działanie wykazują inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również wpływają na stężenie tikagreloru. Jednoczesne zastosowanie diltiazemu zwiększa Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejsza Cmax czynnego metabolitu o 38%, nie wpływając na jego AUC. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml dziennie) prowadzi do 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor. Jednakże zwiększenie to nie powinno być klinicznie istotne u większości pacjentów.⁴

Induktory CYP3A

Induktory enzymu CYP3A, takie jak ryfampicyna, znacząco zmniejszają stężenie tikagreloru w osoczu. Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu pozostaje bez zmian, natomiast jego AUC zmniejsza się o 46%. Podobne działanie mogą wykazywać inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może skutkować zmniejszeniem skuteczności tikagreloru i nie jest zalecane.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru powoduje znaczące zmiany w farmakokinetyce tikagreloru, podwyższając 2,3-krotnie Cmax i 2,8-krotnie AUC. Dodatkowo, w obecności cyklosporyny, AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, podczas gdy jego Cmax maleje o 15%. Brak jest danych dotyczących interakcji tikagreloru z innymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna). Jeżeli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, należy zachować szczególną ostrożność.⁶

Interakcje z heparyną, enoksaparyną, ASA i desmopresyną

Badania interakcji farmakologicznych wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek. Niemniej jednak, leki wpływające na hemostazę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z tikagrelorem.⁷

Morfina i opioidy

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Mechanizm tej interakcji prawdopodobnie wiąże się z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Chociaż kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie morfinę. W przypadkach, gdy nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie receptorów P2Y12 jest krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁸

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje istotny wzrost stężenia symwastatyny i jej metabolitów. Obserwuje się zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2-3-krotnego wzrostu. Stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawce przekraczającej 40 mg na dobę może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych symwastatyny i powinno być starannie ocenione pod kątem potencjalnych korzyści. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowastatynę, dlatego nie zaleca się stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.⁹

Atorwastatyna – Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się jednak, że zmiany te nie są istotne klinicznie.¹⁰

Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie stwierdzono problemów dotyczących bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn.¹¹

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze.¹²

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Tikagrelor wywiera znaczący wpływ na farmakokinetykę digoksyny. Jednoczesne podawanie zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30%, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Digoksyna nie wpływa natomiast na parametry farmakokinetyczne tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami o wąskim indeksie terapeutycznym zależnymi od P-gp, takimi jak digoksyna, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych.¹³

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie został zbadany.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych. Wskazuje to, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm leków metabolizowanych przez ten izoenzym, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁵

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm tej interakcji nie jest poznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy.¹⁶

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynyloestradiolem powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹⁷

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub większą liczbą leków wywołujących bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi grupami leków, w tym z kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi długotrwale ze względu na schorzenia współistniejące, a także z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa stosowanymi krótkoterminowo. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne.²⁰

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) takimi jak paroksetyna, sertralina i citalopram, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. Ostrożność ta wynika z obserwowanych podczas stosowania SSRI nieprawidłowych krwawień skórnych.²¹

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Interakcje tikagreloru z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w badaniach klinicznych, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z przyjmowaniem tikagreloru. Alkohol etylowy może wpływać na funkcje płytek krwi, co w połączeniu z działaniem przeciwpłytkowym tikagreloru może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia.

Ponadto, alkohol może nasilać działanie leków wpływających na układ sercowo-naczyniowy. U pacjentów przyjmujących tikagrelor, który jest stosowany w schorzeniach związanych z układem sercowo-naczyniowym, spożycie alkoholu może dodatkowo obciążać układ krążenia.

Alkohol etylowy jest również metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolicznym tikagreloru. Teoretycznie, jednoczesne spożycie dużych ilości alkoholu może konkurować o metabolizm z tikagrelorem, jednak znaczenie kliniczne tej potencjalnej interakcji pozostaje nieznane.

Zaleca się umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia tikagrelorem, a w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia należy rozważyć całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji tikagreloru z innymi lekami