Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tialorid

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Tialorid (5 mg amilorydu chlorowodorku + 50 mg hydrochlorotiazydu) obejmują badania toksyczności ostrej, potencjalnego działania karcynogennego, mutagenności oraz wpływu na reprodukcję dla obu substancji czynnych wchodzących w skład produktu.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że wartość LD50 dla hydrochlorotiazydu podawanego doustnie u szczurów wynosi 2750 mg/kg masy ciała. W przypadku amilorydu podawanego doustnie, wartość LD50 wynosi 56 mg/kg masy ciała u myszy oraz 36-86 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Karcynogenność

W długoterminowych badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano działania karcynogennego hydrochlorotiazydu. Badania przeprowadzono na samicach myszy i szczurach (samice i samce), którym podawano hydrochlorotiazyd przez okres 2 lat w dawkach odpowiednio 600 mg/kg masy ciała na dobę (myszy) i 100 mg/kg masy ciała na dobę (szczury).³

Również w przypadku amilorydu nie zaobserwowano ewidentnego działania karcynogennego w badaniach na szczurach i myszach. Zwierzęta otrzymywały amiloryd doustnie w dawce 20-25 razy większej od maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi, przez okres odpowiednio 104 tygodni (szczury) lub 92 tygodni (myszy).⁴

Mutagenność

Hydrochlorotiazyd został przebadany pod kątem potencjalnego działania mutagennego w szeregu testów in vitro i in vivo:⁵

• Testy in vitro:
  • Test Amesa na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 1535, 1537 i 1538 – wynik negatywny
  • Test aberracji chromosomalnej na jajniku chomika chińskiego – wynik pozytywny
  • Test zmiany siostrzanej chromatydy – wynik pozytywny
  • Test na komórkach chłoniaka mysiego – wynik pozytywny przy dawkach hydrochlorotiazydu 43-1300 µg/ml
• Testy in vivo:
  • Badania z użyciem mysich zawiązków chromosomów komórkowych – wynik negatywny
  • Badania chromosomów szpiku kostnego chomika chińskiego – wynik negatywny

Amiloryd nie wykazywał działania mutagennego w testach przeprowadzonych na szczepach Salmonella typhimurium.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Hydrochlorotiazyd podawany ciężarnym myszom i szczurom w różnych okresach ciąży, w dawce odpowiednio 3000 mg/kg masy ciała na dobę (myszy) i 1000 mg/kg masy ciała na dobę (szczury), nie wykazywał znaczącego wpływu na płód. Należy jednak zaznaczyć, że wpływu na reprodukcję obserwowanego u zwierząt nie można w pełni odnosić do ludzi, dlatego stosowanie leku w czasie ciąży powinno być ograniczone wyłącznie do przypadków bezwzględnej konieczności.⁷

Badania dotyczące wpływu amilorydu na płodność przeprowadzone na królikach i myszach przy dawkach odpowiednio 20 i 25 razy większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi nie wykazały znaczącego wpływu na płodność.⁸

Jednakże po podaniu amilorydu szczurom i królikom w dawce do 8 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano:⁹

• zmniejszenie wzrostu płodów
• zmniejszenie masy ciała samic królików
• niepożądane działania na wzrost i przeżycie potomstwa szczurów

Należy zaznaczyć, że nie jest znany dokładny wpływ amilorydu na umieralność płodów.¹⁰