Właściwości farmakokinetyczne
Temozolomide Fair-Med 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne temozolomidu

Temozolomid wykazuje złożoną farmakokinetykę charakteryzującą się szybkim wchłanianiem, dystrybucją oraz metabolizmem, co bezpośrednio wpływa na jego skuteczność kliniczną. Lek w warunkach fizjologicznego pH ulega samoistnej hydrolizie do aktywnej formy 3-metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC), który następnie jest przekształcany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC) oraz metylohydrazyny – związku o właściwościach alkilujących¹.

Mechanizm działania cytotoksycznego

Cytotoksyczność temozolomidu wynika przede wszystkim z jego zdolności do alkilacji DNA, gdzie MTIC działa głównie w pozycji O⁶ i N⁷ guaniny. Porównując wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) temozolomidu, narażenie organizmu na MTIC stanowi około 2,4%, a na AIC około 23% narażenia na związek macierzysty². Okres półtrwania MTIC in vivo jest zbliżony do okresu półtrwania temozolomidu i wynosi około 1,8 godziny³.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym temozolomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem u dorosłych pacjentów. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest już po 20 minutach od przyjęcia leku (średnio w czasie od 0,5 do 1,5 godziny)⁴. Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopem węgla ¹⁴C temozolomidu wykazały, że średnie wydalanie ¹⁴C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło zaledwie 0,8%, co świadczy o niemal całkowitym wchłanianiu leku po podaniu doustnym⁵.

Dystrybucja

Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, co stanowi 10-20% całkowitej ilości leku we krwi. Ta cecha znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami, które mogłyby konkurować o miejsca wiązania z białkami⁶.

Szczególnie istotną właściwością temozolomidu jest jego zdolność do szybkiego przenikania przez barierę krew-mózg, co potwierdziły zarówno badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi, jak również wyniki badań przedklinicznych⁷. Zdolność przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego została potwierdzona klinicznie u pacjenta, u którego wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowiła około 30% wartości AUC w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi wcześniej w badaniach na zwierzętach⁸.

Eliminacja

Okres półtrwania (t_1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny⁹. Główną drogą wydalania leku są nerki. Po podaniu doustnym preparatu znakowanego izotopem ¹⁴C, w ciągu 24 godzin od przyjęcia leku w moczu wykrywa się około 5-10% podanej dawki w postaci niezmienionej. Pozostała część jest wydalana w formie kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych¹⁰.

Stężenie temozolomidu w osoczu wykazuje liniową zależność od podanej dawki, natomiast parametry takie jak klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania pozostają od niej niezależne¹¹.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens osoczowy temozolomidu nie jest zależny od wieku pacjenta, czynności nerek czy nawyku palenia tytoniu¹². Przeprowadzono również osobne badanie farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, które wykazało, że profile farmakokinetyczne w osoczu były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby¹³.

W populacji pediatrycznej odnotowano większe wartości AUC w porównaniu do pacjentów dorosłych, jednak maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i u dorosłych¹⁴.

Parametry farmakokinetyczne temozolomidu