Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Temozolomide Fair-Med 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Temozolomide FAIR-MED

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego temozolomidu obejmowała kompleksowe badania toksykologiczne przeprowadzone na modelach zwierzęcych, uwzględniające różne schematy dawkowania, analizę potencjału teratogennego oraz badania genotoksyczności.¹

Ocena toksyczności ogólnej w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na szczurach i psach zastosowano różne schematy dawkowania temozolomidu: pojedynczy cykl (obejmujący 5 dni podawania leku, następnie 23 dni bez podawania), a także schematy wielocykliczne (3 cykle oraz 6 cykli).² Najważniejsze narządy i tkanki, w których zidentyfikowano efekty toksyczne to:³

• Szpik kostny – wykazano istotne zmiany w hematopoezie
• Układ siateczkowo-śródbłonkowy – obserwowano zaburzenia funkcji immunologicznych
• Jądra – stwierdzono niekorzystny wpływ na męski układ rozrodczy
• Układ pokarmowy – odnotowano zmiany w nabłonku przewodu pokarmowego

Szczególnie istotnym wskaźnikiem toksyczności temozolomidu okazało się zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi, co wskazuje na mielosupresyjne działanie leku.⁴

Po podaniu wysokich dawek temozolomidu, które powodowały śmiertelność u 60% do 100% badanych zwierząt, zaobserwowano także zwyrodnienie siatkówki.⁵ Należy jednak podkreślić, że większość obserwowanych efektów toksycznych miała charakter przemijający, z wyjątkiem dwóch istotnych wyjątków:⁶

• Nieodwracalne uszkodzenia układu rozrodczego samców
• Zwyrodnienie siatkówki obserwowane przy dawkach zbliżonych do śmiertelnych

Ze względu na fakt, że dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były na poziomie dawek śmiertelnych, a w badaniach klinicznych nie zaobserwowano podobnych efektów, uznano że to zjawisko nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Porównanie profilu toksyczności u zwierząt i ludzi

Analiza porównawcza wykazała, że temozolomid wykazuje większą toksyczność u szczurów i psów niż u ludzi.⁸ Istotną obserwacją jest fakt, że dawka stosowana klinicznie u ludzi jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej wyznaczonej dla badanych gatunków zwierząt, co wskazuje na wąski indeks terapeutyczny leku.⁹

Potencjał teratogenny i embriotoksyczny

Badania przedkliniczne wykazały jednoznacznie, że temozolomid jest związkiem embriotoksycznym i teratogennym.¹⁰ Mechanizm działania temozolomidu jako środka alkilującego przyczynia się do jego potencjału uszkadzania rozwijających się płodów, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży lub planujących ciążę.

Potencjał genotoksyczny

Temozolomid wykazuje znaczące działanie genotoksyczne, co potwierdzono w standardowych testach oceniających potencjał mutagenny.¹¹ W badaniach przeprowadzono:¹²

• Test Amesa (z wykorzystaniem bakterii Salmonella) – wynik pozytywny
• Test aberracji chromosomowych na ludzkich limfocytach krwi obwodowej (HPBL) – wynik pozytywny

Oba testy jednoznacznie wykazały mutagenne działanie temozolomidu, co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako leku alkilującego DNA.

Potencjał onkogenny

W długoterminowych badaniach na szczurach, obejmujących 6 cykli podawania temozolomidu, zaobserwowano rozwój różnych rodzajów nowotworów, co wskazuje na onkogenny potencjał leku.¹³ Zidentyfikowane nowotwory obejmowały:

• Rak piersi
• Rogowiak kolczystokomórkowy skóry
• Gruczolak podstawnokomórkowy

Interesującym jest fakt, że w analogicznych badaniach przeprowadzonych na psach nie zaobserwowano rozwoju guzów ani zmian przednowotworowych.¹⁴ Wskazuje to na gatunkowo zależną wrażliwość na onkogenne działanie temozolomidu.

Szczury wykazały szczególnie wysoką wrażliwość na onkogenne działanie temozolomidu.¹⁵ Pierwsze guzy u szczurów pojawiły się już w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania leku.¹⁶ Ten niezwykle krótki okres latencji jest godny uwagi nawet w porównaniu z innymi środkami alkilującymi, które znane są z potencjału karcynogennego.¹⁷