Właściwości farmakodynamiczne
Temozolomide Fair-Med 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, oznaczonej kodem ATC: L01A X03. Jest to lek wykazujący specyficzne właściwości cytotoksyczne, wykorzystywane w terapii nowotworów ośrodkowego układu nerwowego.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem chemicznym należącym do grupy triazenów, który w warunkach fizjologicznego pH ulega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnej formy – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Aktywność cytotoksyczna MTIC wynika przede wszystkim z mechanizmu alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 guaniny, a dodatkowo także w pozycji N7. Konsekwencją tego procesu są uszkodzenia struktury DNA, które prawdopodobnie obejmują nieprawidłową naprawę powstałych adduktów metylowych. Te zmiany prowadzą ostatecznie do śmierci komórki nowotworowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nowo zdiagnozowanym gleju wielopostaciowym

Skuteczność temozolomidu w terapii nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego została potwierdzona w badaniu klinicznym obejmującym 573 pacjentów. Uczestników randomizowano do dwóch grup: grupy otrzymującej temozolomid w skojarzeniu z radioterapią (n=287) oraz grupy leczonej wyłącznie radioterapią (n=286).³

Schemat leczenia w grupie skojarzonej obejmował:

• Fazę radioterapii z jednoczesnym podawaniem temozolomidu w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni)⁴
• Fazę monoterapii temozolomidem (150-200 mg/m² pc.) rozpoczynaną 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii, podawaną od 1. do 5. dnia w każdym 28-dniowym cyklu (maksymalnie do 6 cykli)⁵

Podczas terapii skojarzonej z temozolomidem konieczne było stosowanie profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis carinii.⁶

W okresie obserwacji po zakończeniu badania, temozolomid jako terapię ratunkową zastosowano u 161 z 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej wyłącznie radioterapią oraz u 62 z 277 pacjentów (22%) z grupy otrzymującej leczenie skojarzone.⁷

Wyniki badania wykazały istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego dla pacjentów leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią:

• Współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wyniósł 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) z wartością p < 0,0001 na korzyść grupy otrzymującej temozolomid<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p 8
• Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco wyższe w grupie leczonej schematem skojarzonym (26%) w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię (10%)⁹

Przedstawione dane jednoznacznie potwierdzają, że skojarzenie radioterapii z temozolomidem, a następnie kontynuacja leczenia temozolomidem w monoterapii, prowadzi do statystycznie istotnego wydłużenia czasu przeżycia całkowitego w porównaniu do stosowania wyłącznie radioterapii.¹⁰

Należy zaznaczyć, że wyniki badania nie były jednoznaczne w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), u których zarówno ogólny czas przeżycia, jak i czas do wystąpienia progresji, były zbliżone w obu ramionach badania. Jednocześnie nie zaobserwowano nieakceptowalnego ryzyka w tej grupie pacjentów.¹¹

Skuteczność kliniczna w glejakach złośliwych wykazujących wznowę lub progresję

Ocenę skuteczności temozolomidu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym z progresją lub wznową po leczeniu chirurgicznym i radioterapii (stan ogólny według skali Karnofskiego ≥ 70) przeprowadzono w dwóch badaniach klinicznych:¹²

• Badanie nieporównawcze obejmujące 138 pacjentów (29% otrzymało wcześniej chemioterapię)¹³
• Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą prokarbazynę, obejmujące 225 pacjentów (67% poddanych wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem)¹⁴

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), oceniany na podstawie badań rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia stanu neurologicznego.¹⁵

W badaniu nieporównawczym uzyskano następujące wyniki:¹⁶

• PFS po 6 miesiącach: 19%
• Mediana PFS: 2,1 miesiąca
• Mediana ogólnego przeżycia: 5,4 miesiąca
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi w ocenie MRI: 8%

W badaniu randomizowanym z grupą kontrolną wykazano:¹⁷

• Istotnie większy odsetek PFS po 6 miesiącach dla temozolomidu (21%) w porównaniu z prokarbazyną (8%), p = 0,008
• Mediana PFS: 2,89 miesiąca dla temozolomidu vs 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,0063)
• Mediana całkowitego przeżycia: 7,34 miesiąca dla temozolomidu vs 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,33)¹⁸
• Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy: 60% w grupie temozolomidu vs 44% w grupie prokarbazyny (p = 0,019)¹⁹

Szczególne korzyści z leczenia temozolomidem zaobserwowano u pacjentów wcześniej poddanych chemioterapii, u których stan ogólny według skali Karnofskiego wynosił ≥80.²⁰

Analiza czasu do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czasu do pogorszenia stanu ogólnego (KPS <70 lub spadek o co najmniej 30 punktów) wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną. Mediana czasu do progresji według tych kryteriów była o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa w grupie otrzymującej temozolomid (p < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = 21

Skuteczność kliniczna w gwiaździaku anaplastycznym wykazującym wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu u pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa. Uzyskano następujące wyniki:²²

• PFS po 6 miesiącach: 46%
• Mediana PFS: 5,4 miesiąca
• Mediana ogólnego czasu przeżycia: 14,6 miesiąca

Ocena ogólnej odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (n=162) wykazała:²³

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 35%, w tym:
  • 13 odpowiedzi całkowitych
  • 43 odpowiedzi częściowych
• Stabilizacja choroby: u 43 pacjentów

Czas przeżycia wolny od objawów po 6 miesiącach wynosił 44%, z medianą wynoszącą 4,6 miesiąca, co jest wynikiem zbliżonym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Podobne wyniki skuteczności uzyskano w populacji dobranej pod względem histologicznym. Co istotne, uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji korelowało z utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.²⁴

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Temozolomid badano również u dzieci i młodzieży (w wieku 3-18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Lek podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni. Obserwowana tolerancja na leczenie temozolomidem w populacji pediatrycznej była podobna do obserwowanej u pacjentów dorosłych.²⁵