Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd opierają się na badaniach przeprowadzonych na szczurach i psach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Badania te dostarczają cennych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Wyniki badań przedklinicznych kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu

Kluczowym wnioskiem z badań przedklinicznych jest fakt, że dawki powodujące ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi nie wywoływały żadnych dodatkowych zmian, które nie zostałyby wcześniej zaobserwowane przy podawaniu każdej z substancji oddzielnie.² Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć istotnego znaczenia w kontekście zastosowania terapeutycznego u ludzi.³

Dla dawki 80 mg + 25 mg należy zaznaczyć, że nie przeprowadzano dodatkowych badań przedklinicznych specyficznych dla tej kombinacji dawek. Wnioski opierają się na wcześniejszych badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu.⁴

Toksykologiczne obserwacje telmisartanu

Badania przedkliniczne telmisartanu, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wykazały charakterystyczne zmiany, takie jak:⁵

• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu)
• Zmiany nerkowe – zmiany hemodynamiczne nerek objawiające się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny
• Zmiany w układzie renina-angiotensyna – zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• Zmiany strukturalne – hipertrofia lub hiperplazja komórek aparatu przykłębuszkowego
• Zmiany gastroenterologiczne – uszkodzenia śluzówki żołądka

Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać stosując doustnie roztwory soli oraz poprzez izolowanie zwierząt w grupach.⁶ U psów zaobserwowano dodatkowo rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych, co uważa się za efekt związany z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.⁷

Wpływ telmisartanu na reprodukcję i rozwój

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu, jednakże po zastosowaniu dawek toksycznych obserwowano wpływ na rozwój noworodków, który przejawiał się m.in. mniejszą masą ciała oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu.⁸

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu ani odpowiedniego działania klastogennego. Nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.⁹

Natomiast badania z hydrochlorotiazydem wykazały niejednoznaczne działanie genotoksyczne lub rakotwórcze w niektórych modelach doświadczalnych.¹⁰

Fetotoksyczność

Informacje dotyczące potencjalnej fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd znajdują się w punkcie 4.6 charakterystyki produktu leczniczego.¹¹