Właściwości farmakodynamiczne leku Telmizek HCT

Telmizek HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II i diuretyków (kod ATC: C09 DA07). Jest to produkt złożony zawierający telmisartan, który jest antagonistą receptora angiotensyny II, oraz hydrochlorotiazyd, będący diuretykiem tiazydowym. Połączenie tych dwóch substancji czynnych zapewnia synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, skutkując większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku stosowania każdego ze składników oddzielnie. Produkt stosowany raz na dobę zapewnia efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania składników

Telmisartan – mechanizm działania

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Ważnymi cechami telmisartanu są:²

• Brak działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1³
• Selektywne wiązanie z receptorem AT1 o długotrwałym charakterze⁴
• Brak powinowactwa do innych receptorów, w tym receptora AT2⁵
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu⁶
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza i brak blokowania kanałów jonowych⁷
• Brak hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), co nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą⁸

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalne nawet do 48 godzin po podaniu.⁹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym o nie w pełni poznanym mechanizmie działania przeciwnadciśnieniowego. Tiazydy wpływają na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do:¹⁰

• Zmniejszenia objętości osocza
• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• Zwiększenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• Zmniejszenia stężenia potasu w surowicy¹¹

Jednoczesne podawanie telmisartanu przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem diuretyków poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron.¹²

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, maksymalny efekt osiągany jest po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.¹⁴

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia potwierdzają, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny, obejmując również okres 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których stosunek minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia (tzw. współczynnik „through to peak ratio”) wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.¹⁵

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁶

Badania skuteczności preparatu Telmizek HCT 80 mg + 25 mg

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 687 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności, u których nie obserwowano odpowiedniej reakcji na dawkę 80 mg/12,5 mg, wykazano dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi o 2,7/1,6 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) po zastosowaniu dawki 80 mg/25 mg w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 80 mg/12,5 mg. W dalszym kontrolnym badaniu obserwowano dalsze obniżenie ciśnienia krwi po zastosowaniu dawki 80 mg/25 mg, co dało całkowite obniżenie o 11,5/9,9 mmHg (skurczowe/rozkurczowe).¹⁷

Łączna analiza dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównująca preparat Telmizek HCT (80 mg/25 mg) z produktem zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd (160 mg/25 mg) u 2121 pacjentów, wykazała istotnie większe obniżenie ciśnienia krwi o 2,2/1,2 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) na korzyść preparatu zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd.¹⁸

Przerwanie leczenia telmisartanem nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (tzw. efektu odbicia „rebound hypertension”). Ciśnienie powraca do wartości wyjściowych stopniowo, w ciągu kilku dni.¹⁹ W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego wykazano, że częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.²⁰

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA), chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym.²¹

Pacjentów randomizowano do trzech grup otrzymujących: telmisartan w dawce 80 mg (n=8542), ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub kombinację telmisartanu 80 mg i ramiprylu 10 mg (n=8502). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.²²

Wyniki badania wykazały:²³

• Podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w redukcji częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca)
• Podobną częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%)
• Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynoszący 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority) = 0,0019)
• Podobny odsetek zgonów z dowolnej przyczyny: 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu

Wykazano również porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem (współczynnik ryzyka 0,99; 97,5% CI 0,90-1,08, p (non-inferiority) = 0,0004).²⁴

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE, spełniających pozostałe kryteria włączenia z badania ONTARGET, przydzielono losowo do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowego leczenia. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy.²⁵

Wyniki badania TRANSCEND:²⁶

• Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), współczynnik ryzyka: 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22)
• W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem) wykazano korzyści stosowania telmisartanu w porównaniu do placebo, współczynnik ryzyka: 0,87 (95% CI 0,76-1,00; p=0,048)
• Nie wykazano różnic w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych między badanymi grupami (współczynnik ryzyka: 1,03; 95% CI 0,85-1,24)

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl. Natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia.²⁷

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl odnotowano:²⁸

• Większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny
• Znacznie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia oraz omdleń

Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%) [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) niż w grupie placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76)].²⁹

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.³⁰

Badania kombinacji inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³¹

Badanie ONTARGET było przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³²

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.³³

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te odnoszą się również do innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁵

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu.³⁶

Hydrochlorotiazyd i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych

Badania epidemiologiczne dotyczące długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń. Wpływ stałej kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został jednak dotychczas określony.³⁷

Ryzyko nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC).³⁸

W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób. Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem szans (OR) dla BCC wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem dla obu typów nowotworów.³⁹

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).⁴⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Telmizek HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu.⁴¹