Właściwości farmakokinetyczne
Telmizek HCT 80 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Telmizek HCT

Produkt leczniczy Telmizek HCT jest preparatem złożonym, zawierającym telmisartan (antagonistę receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Badania farmakokinetyczne wykazały, że łączne podawanie tych dwóch substancji czynnych nie wpływa na ich indywidualne parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych. Oznacza to, że pomiędzy telmisartanem a hydrochlorotiazydem nie występują istotne interakcje farmakokinetyczne, które mogłyby wpływać na skuteczność terapeutyczną preparatu.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 1,5 godziny po przyjęciu. Charakteryzuje się zmienną biodostępnością, zależną od podanej dawki – dla dawki 40 mg wynosi ona 42%, natomiast dla dawki 160 mg wzrasta do 58%. Spożywanie posiłków ma niewielki, ale zauważalny wpływ na wchłanianie telmisartanu. Pokarm powoduje zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu tabletki 40 mg oraz o około 19% przy dawce 160 mg. Co istotne, po upływie trzech godzin od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy lek został przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie parametru AUC nie ma istotnego wpływu na skuteczność terapeutyczną leku.²

Istotną cechą farmakokinetyki telmisartanu jest jej nieliniowość w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Obserwuje się wzrost stężenia w osoczu (zarówno Cmax jak i AUC) większy niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas terapii wielodawkowej nie obserwuje się jednak znaczącej kumulacji telmisartanu w osoczu.³

Hydrochlorotiazyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu nieco później niż telmisartan, tj. w czasie od 1 do 3 godzin po doustnym podaniu produktu Telmizek HCT. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu szacowana na podstawie jego skumulowanego wydalania nerkowego wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja substancji czynnych w organizmie

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się głównie z albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest duża i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na znaczące wiązanie leku z tkankami poza krwią. ^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu niż telmisartan – na poziomie 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi od 0,83 do 1,14 l/kg, co również wskazuje na przenikanie do tkanek, choć w mniejszym zakresie niż w przypadku telmisartanu.⁶

Biotransformacja substancji czynnych

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie do acyloglukuronidu, który jest farmakologicznie nieaktywny. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo 14C telmisartanu, glukuronid stanowi około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W procesie metabolizmu telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolicznym.⁷

Hydrochlorotiazyd wykazuje odmienną charakterystykę metaboliczną – w organizmie ludzkim nie ulega on biotransformacji i jest wydalany w formie niezmienionej.⁸

Eliminacja substancji czynnych

Telmisartan jest eliminowany z organizmu głównie drogą żółciową z kałem. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego izotopem węgla 14C, ponad 97% podanej dawki zostało wydalone z kałem. W moczu wykryto jedynie śladowe ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest znaczący i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin.”>9}

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany z organizmu w odmienny sposób niż telmisartan. Jest on wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej w moczu. Proces eliminacji jest stosunkowo szybki – około 60% dawki doustnej jest wydalane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 10 do 15 godzin.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Telmisartan charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Obserwuje się nieproporcjonalny wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC) w stosunku do zwiększenia dawki. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ oznacza, że podwojenie dawki może skutkować więcej niż dwukrotnym wzrostem stężenia leku w osoczu.¹¹

Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wiek nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne telmisartanu. Nie obserwuje się znaczących różnic w farmakokinetyce telmisartanu pomiędzy osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami. Wobec tego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu Telmizek HCT u osób starszych wyłącznie ze względu na wiek.¹³

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

Stwierdzono istotne różnice w farmakokinetyce telmisartanu w zależności od płci. Stężenia telmisartanu w osoczu są zazwyczaj 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic, wyniki badań klinicznych nie wykazały istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu Telmizek HCT w zależności od płci.¹⁴

W przypadku hydrochlorotiazydu również zaobserwowano pewne różnice zależne od płci. Stwierdzono tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet w porównaniu z mężczyznami, jednak różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Farmakokinetyka telmisartanu nie ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie nerkowe nie ma znaczącego wpływu na klirens tego leku, co jest związane z głównie pozanerkową drogą eliminacji. W oparciu o badania przeprowadzone u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki telmisartanu. Warto zaznaczyć, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy, co jest istotną informacją dla pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek.¹⁶

W przeciwieństwie do telmisartanu, farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest znacząco zależna od funkcji nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek obserwuje się zmniejszenie szybkości eliminacji tego leku. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji jest znacznie wydłużony i wynosi 34 godziny.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotny wpływ funkcji wątroby na biodostępność telmisartanu. U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowita biodostępność telmisartanu zwiększa się do prawie 100%, co oznacza praktycznie dwukrotny wzrost w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Co ciekawe, mimo znaczącego wzrostu biodostępności, okres półtrwania eliminacji telmisartanu pozostaje niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁸