Specjalne ostrzeżenia
Tegretol CR 400

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Tegretol CR

Produkt leczniczy Tegretol CR zawierający karbamazepinę należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z chorobą serca, wątroby lub nerek, pacjenci z niepożądanymi reakcjami hematologicznymi na inne leki w wywiadzie oraz pacjenci, u których uprzednio przerwano stosowanie produktu leczniczego Tegretol CR. W tych przypadkach lek należy przepisywać wyłącznie po dokonaniu krytycznej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka oraz stosować pod ścisłym nadzorem lekarskim.¹

Działanie na układ krwiotwórczy

W trakcie terapii produktem Tegretol CR raportowano przypadki agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej. Ze względu na rzadkość występowania tych działań niepożądanych, trudno jednoznacznie określić ryzyko związane ze stosowaniem leku. Szacowane ryzyko agranulocytozy w populacji nieleczonej tym produktem wynosi 4,7 osoby na milion w ciągu roku, a niedokrwistości aplastycznej – 2,0 osoby na milion rocznie.²

W wyniku stosowania produktu leczniczego Tegretol CR może dojść do przemijającego lub stałego zmniejszenia liczby płytek krwi lub białych krwinek, z częstością od niewielkiej (sporadycznie) do dużej (często). W większości przypadków działanie to jest przemijające i nie zapowiada rozwoju niedokrwistości aplastycznej lub agranulocytozy.³

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegretol CR należy wykonać badanie morfologii krwi, zawierające:⁴

• liczbę płytek krwi
• liczbę retykulocytów
• stężenie żelaza w surowicy

Powyższe parametry należy oznaczać w celu ustalenia wartości początkowych. W trakcie leczenia zaleca się wykonywanie okresowych badań kontrolnych wymienionych parametrów. Jeśli podczas terapii zaobserwuje się wyraźnie małą liczbę leukocytów lub płytek krwi lub jej zmniejszenie, pacjent powinien znajdować się pod ścisłą obserwacją, a parametry morfologiczne krwi powinny być dokładnie monitorowane.⁵

Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Tegretol CR w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.⁶

Edukacja pacjenta

Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach podmiotowych i przedmiotowych toksyczności, objawach potencjalnych zaburzeń hematologicznych, jak również o możliwości wystąpienia zmian skórnych i odczynów wątrobowych. Należy zalecić pacjentowi natychmiastowe zasięgnięcie porady lekarskiej w razie wystąpienia następujących objawów:⁷

• gorączka
• ból gardła
• wysypka
• owrzodzenie jamy ustnej
• łatwe pojawianie się siniaków
• wybroczyny
• plamica

Ciężkie reakcje dermatologiczne

Podczas stosowania produktu leczniczego Tegretol CR bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN, toxic epidermal necrolysis; znana także jako zespół Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (SJS, Stevens-Johnson syndrome). Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te reakcje stanowią zagrożenie dla życia i mogą być przyczyną zgonu.⁸

Większość przypadków SJS/TEN występuje w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem Tegretol CR. Ocenia się, że reakcje te występują u 1 do 6 na 10 000 nowych pacjentów, w krajach z populacją głównie rasy kaukaskiej.⁹

Jeśli występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych (np. SJS, zespół Lyella/TEN) należy natychmiast przerwać leczenie produktem Tegretol CR i rozważyć zastosowanie innego leczenia.¹⁰

Farmakogenomika i ryzyko ciężkich reakcji skórnych

Istnieje coraz więcej danych wskazujących na znaczenie różnych alleli HLA w predyspozycji do działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym u niektórych pacjentów.¹¹

Związek z obecnością allelu HLA-B*1502

Badania retrospektywne z udziałem pacjentów pochodzenia chińskiego z grupy etnicznej Han i tajskiego wykazały silną korelację między reakcjami skórnymi w postaci SJS/TEN związanymi ze stosowaniem karbamazepiny a obecnością allelu HLA-B*1502.¹²

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 różni się w zależności od populacji:¹³

• 2 do 12% w populacji chińskiej z grupy etnicznej Han
• około 8% w populacji tajskiej
• ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji
• około 2% w Korei
• około 6% w Indiach

Allel HLA-B*1502 występuje u bardzo nieznacznego odsetka osób pochodzenia europejskiego, w kilku populacjach afrykańskich, u tubylczej ludności obu Ameryk, Latynosów oraz Japończyków (<1%).<sup data-drug="Tegretol CR 400" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Allel HLA-B*1502 występuje u bardzo nieznacznego odsetka osób pochodzenia europejskiego, w kilku populacjach afrykańskich, u tubylczej ludności obu Ameryk, Latynosów, stanowiących próbę badania oraz Japończyków (14

Częstości nosicielstwa alleli

Podane częstości występowania alleli odpowiadają odsetkowi chromosomów z danym allelem w konkretnej populacji. Oznacza to, że odsetek pacjentów będących nosicielami kopii tego allelu na co najmniej jednym z dwóch chromosomów (tzw. „częstość nosicielstwa”) jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu. Z tego względu odsetek pacjentów mogących podlegać ryzyku jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu.¹⁵

Zalecenia dotyczące badań na obecność HLA-B*1502

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegretol CR należy rozważyć przeprowadzenie testów na obecność allelu HLA-B*1502 u pacjentów wspomnianego pochodzenia w populacjach ryzyka genetycznego. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Tegretol CR u pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność allelu HLA-B*1502, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko.¹⁶

HLA-B*1502 może być czynnikiem ryzyka wystąpienia SJS/TEN u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą powodować występowanie SJS/TEN. Z tego względu u pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 należy unikać stosowania innych leków związanych z występowaniem SJS/TEN, gdy możliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.¹⁷

Na ogół nie zaleca się wykonywania badań przesiewowych u pacjentów z populacji, w których występowanie allelu HLA-B*1502 jest niewielkie. Badań przesiewowych zasadniczo nie zaleca się u pacjentów obecnie stosujących Tegretol CR, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN jest w dużej mierze ograniczone do kilku pierwszych miesięcy leczenia, niezależnie od obecności HLA-B*1502.¹⁸

Wykazano, że identyfikacja pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*1502 i unikanie leczenia karbamazepiną o tych osób zmniejsza częstość występowania SJS/TEN wywołanych karbamazepiną.¹⁹

Związek z obecnością allelu HLA-A*3101

Obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-A*3101 może stanowić czynnik ryzyka rozwoju skórnych działań niepożądanych, takich jak:²⁰

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
• wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
• ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• wysypka plamkowo-grudkowa

W retrospektywnych badaniach genomu populacji Japończyków i mieszkańców Europy Północnej stwierdzono związek pomiędzy ciężkimi reakcjami skórnymi (SJS, TEN, DRESS, AGEP i wysypką plamkowo-grudkową) w przebiegu leczenia karbamazepiną a obecnością allelu HLA-A*3101 u tych osób.²¹

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie pomiędzy poszczególnymi grupami etnicznymi:²²

• około 2-5% w populacji europejskiej
• około 10% w populacji japońskiej
• mniej niż 5% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej (z wyjątkami w granicach 5-12%)
• powyżej 15% w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), Ameryki Północnej (plemiona Nawaho i Siuksów, Sonora Seri w Meksyku) oraz Południowych Indii (stan Tamil Nadu)
• 10-15% w innych grupach etnicznych zamieszkujących te tereny

Zalecenia dotyczące badań na obecność HLA-A*3101

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegretol CR należy rozważyć wykonanie badań na obecność allelu HLA-A*3101 u pacjentów wywodzących się z populacji zwiększonego ryzyka (np. u pacjentów z populacji Japończyków i pacjentów rasy kaukaskiej, rdzennych mieszkańców obu Ameryk, populacji latynoskiej, mieszkańców południowych Indii oraz osób pochodzenia arabskiego).²³

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Tegretol CR u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność allelu HLA-A*3101, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Badania przesiewowe nie są zalecane u pacjentów już stosujących Tegretol CR, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN, AGEP, DRESS i wysypki plamkowo-grudkowej w dużej mierze ogranicza się do kilku pierwszych miesięcy leczenia, niezależnie od obecności allelu HLA-A*3101.²⁴

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie mogą nigdy zastępować czujności klinicznej i właściwego prowadzenia pacjenta. U wielu pacjentów z allelem HLA-B*1502 leczonych produktem Tegretol CR nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN; stany te mogą natomiast rozwinąć się u pacjentów z każdej grupy etnicznej bez allelu HLA-B*1502.²⁵

Podobnie, u wielu pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność HLA-A*3101 leczonych produktem Tegretol CR nie dojdzie do rozwoju SJS, TEN, DRESS, AGEP ani wysypki plamkowo-grudkowej, a ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry mogą wystąpić u pacjentów bez allelu HLA-A*3101.²⁶

Nie przeprowadzono badań nad wpływem innych ewentualnych czynników ryzyka rozwoju ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry i ich powikłań, takich jak:²⁷

• dawka leku przeciwpadaczkowego
• stosowanie się do zaleceń terapeutycznych
• jednoczesne stosowanie innych leków
• choroby współistniejące
• stopień dokładności kontroli dermatologicznej

Informacja dla fachowego personelu medycznego

W wypadku konieczności przeprowadzenia badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się wybór metody genotypowania HLA-B*1502 o wysokiej rozdzielczości. Wynik uznaje się za dodatni po wykryciu jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a za ujemny w przypadku braku alleli HLA-B*1502.²⁸

Podobnie, w razie konieczności przeprowadzenia badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się wybór metody genotypowania HLA-A*3101 o wysokiej rozdzielczości. Wynik uznaje się za dodatni po wykryciu jednego lub dwóch alleli HLA-A*3101, a za ujemny w przypadku braku alleli HLA-A*3101.²⁹

Inne reakcje dermatologiczne

Mogą również wystąpić łagodne reakcje skórne, np. pojedyncze wykwity plamkowe lub grudkowo-plamkowe, które są w większości przypadków przemijające i nie stanowią zagrożenia. Zazwyczaj ustępują one w ciągu kilku dni lub tygodni, pomimo kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawek leku.³⁰

Jednak, z uwagi na trudności w rozróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnych reakcji przejściowych, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy także rozważyć natychmiastowe odstawienie leku, jeśli reakcja skórna nasili się podczas dalszego leczenia.³¹

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem łagodniejszych działań niepożądanych karbamazepiny dotyczących skóry i może prognozować ryzyko wystąpienia tych reakcji w wyniku stosowania karbamazepiny, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwdrgawkowe lub łagodna wysypka (grudkowo-plamkowa). Jednak nie stwierdzono, by obecność allelu HLA-B*1502 prognozowała ryzyko wystąpienia wspomnianych reakcji skórnych.³²