Interakcje leku
Tegretol CR 400 400 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Karbamazepina, składnik aktywny produktu Tegretol CR 400, wchodzi w liczne i istotne klinicznie interakcje z wieloma grupami leków. Mechanizmy tych interakcji są złożone i często wielokierunkowe, co wymaga szczególnej uwagi podczas prowadzenia terapii skojarzonej z tym lekiem przeciwpadaczkowym. ¹

Mechanizmy interakcji

Główne mechanizmy interakcji karbamazepiny obejmują:

• Metabolizm przez CYP3A4 – cytochrom P450 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za przekształcanie karbamazepiny do jej aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu. Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu, potencjalnie nasilając działania niepożądane, podczas gdy induktory CYP3A4 mogą obniżać jej stężenie i skuteczność terapeutyczną. ²
• Właściwości indukcyjne – karbamazepina jest silnym induktorem układów enzymatycznych wątroby, szczególnie CYP3A4 oraz enzymów I i II fazy, co przyspiesza metabolizm wielu jednocześnie stosowanych leków, prowadząc do zmniejszenia ich stężeń w osoczu. ³
• Wpływ na 10,11-epoksyd karbamazepiny – ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa odpowiada za przekształcanie 10,11-epoksydu karbamazepiny do pochodnej 10,11-trans-diolowej. Inhibitory tego enzymu mogą zwiększać stężenie aktywnego metabolitu, co również może nasilać działania niepożądane. ⁴

Interakcje przeciwwskazane

Stosowanie karbamazepiny jest bezwzględnie przeciwwskazane w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegretol CR należy odstawić inhibitory MAO na co najmniej 2 tygodnie, a w uzasadnionych klinicznie przypadkach – nawet na dłuższy okres. ⁵

Substancje zwiększające stężenie karbamazepiny w osoczu

Wzrost stężenia karbamazepiny w osoczu może wywoływać różnorodne działania niepożądane, w tym zawroty głowy, senność, ataksję i podwójne widzenie. W przypadku konieczności stosowania karbamazepiny z poniższymi lekami należy odpowiednio dostosować dawkowanie i/lub regularnie monitorować stężenie leku w osoczu: ⁶

• Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen – mogą hamować metabolizm karbamazepiny ⁷
• Leki o działaniu androgennym: danazol – może hamować metabolizm karbamazepiny ⁸
• Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klarytromycyna), cyprofloksacyna – hamują aktywność CYP3A4 ⁹
• Leki przeciwdepresyjne: dezypramina, fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloksazyna – hamują aktywność CYP3A4 ¹⁰
• Leki przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryna – mogą wpływać na metabolizm karbamazepiny ¹¹
• Leki przeciwgrzybicze: azole (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol) – silnie hamują aktywność CYP3A4; u pacjentów leczonych worykonazolem lub itrakonazolem może być konieczne rozważenie alternatywnego leku przeciwpadaczkowego ¹²
• Leki przeciwhistaminowe: terfenadyna ¹³
• Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina ¹⁴
• Leki przeciwgruźlicze: izoniazyd ¹⁵
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) – silnie hamują aktywność CYP3A4 ¹⁶
• Inhibitory anhydrazy węglanowej: acetazolamid ¹⁷
• Leki sercowo-naczyniowe: diltiazem, werapamil – hamują aktywność CYP3A4 ¹⁸
• Leki stosowane w chorobie wrzodowej: prawdopodobnie cymetydyna, omeprazol ¹⁹
• Leki zwiotczające mięśnie: oksybutynina, dantrolen ²⁰
• Inhibitory agregacji płytek krwi: tyklopidyna ²¹
• Inne interakcje: sok grejpfrutowy (zawiera inhibitory CYP3A4), nikotynamid (tylko w dużych ilościach) ²²

Substancje zwiększające stężenie 10,11-epoksydu karbamazepiny

Poniższe leki mogą podwyższać stężenie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu karbamazepiny, prowadząc do podobnych działań niepożądanych jak w przypadku zwiększonego stężenia samej karbamazepiny: ²³

• Leki przeciwpadaczkowe: progabid, kwas walproinowy, walnoktamid, walpromid, prymidon, brywaracetam – poprzez hamowanie metabolizmu 10,11-epoksydu karbamazepiny ²⁴

Substancje obniżające stężenie karbamazepiny w osoczu

Stosowanie następujących leków może wymagać zwiększenia dawki karbamazepiny ze względu na ich zdolność do obniżania jej stężenia w osoczu: ²⁵

• Leki przeciwpadaczkowe: felbamat, metsuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina (zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny w surowicy do 13 mikrogramów/mL przed włączeniem karbamazepiny), fosfenytoina, prymidon oraz prawdopodobnie klonazepam ²⁶
• Leki przeciwnowotworowe: cysplatyna, doksorubicyna – mogą przyspieszać metabolizm karbamazepiny ²⁷
• Leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna – silny induktor CYP3A4 ²⁸
• Leki rozszerzające oskrzela i przeciwastmatyczne: teofilina, aminofilina ²⁹
• Leki stosowane w dermatologii: izotretynoina ³⁰
• Preparaty ziołowe: preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) – silny induktor CYP3A4 ³¹

Wpływ karbamazepiny na stężenie innych leków w osoczu

Karbamazepina, jako silny induktor enzymatyczny, może znacząco zmniejszać stężenie wielu jednocześnie stosowanych leków, ograniczając lub nawet całkowicie znosząc ich działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono najważniejsze grupy leków, których dawkowanie może wymagać dostosowania podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną: ³²

• Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie paracetamolu z karbamazepiną może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol ³³
• Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna ³⁴
• Leki przeciwzakrzepowe: doustne antykoagulanty (warfaryna, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) ³⁵
• Leki przeciwdepresyjne: bupropion, citalopram, mianseryna, sertralina, nefazodon, trazodon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klomipramina) ³⁶
• Leki przeciwwymiotne: aprepitant ³⁷
• Leki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamat, lamotrygina, eslikarbazepina, okskarbazepina, prymidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid; możliwe rzadkie zwiększenie stężenia mefenytoiny ³⁸
• Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol – u pacjentów stosujących te leki może być konieczna zmiana leku przeciwpadaczkowego ³⁹
• Leki przeciwpasożytnicze: prazykwantel, albendazol ⁴⁰
• Leki przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus ⁴¹
• Leki przeciwpsychotyczne: klozapina, haloperydol, bromperydol, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, zyprazydon, arypiprazol, paliperydon ⁴²
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (indynawir, rytonawir, sakwinawir) ⁴³
• Leki anksjolityczne: alprazolam, midazolam ⁴⁴
• Leki rozszerzające oskrzela i przeciwastmatyczne: teofilina ⁴⁵
• Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji) ⁴⁶
• Leki sercowo-naczyniowe: antagoniści kanału wapniowego (pochodne dihydropirydyny, np. felodypina), digoksyna, statyny (simwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna), iwabradyna ⁴⁷
• Kortykosteroidy: prednizolon, deksametazon ⁴⁸
• Leki stosowane w zaburzeniach erekcji: tadalafil ⁴⁹
• Leki immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, syrolimus ⁵⁰
• Leki stosowane w chorobach tarczycy: lewotyroksyna ⁵¹
• Produkty zawierające estrogeny i/lub progesteron ⁵²

Leczenie skojarzone wymagające szczególnej uwagi

Niektóre kombinacje leków z karbamazepiną wymagają wyjątkowej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych: ⁵³

• Lewetyracetam – zwiększa toksyczne działanie karbamazepiny ⁵⁴
• Izoniazyd – zwiększa toksyczny wpływ na wątrobę ⁵⁵
• Sole litu, metoklopramid, neuroleptyki (haloperydol, tiorydazyna) – mogą nasilać objawy neurologiczne nawet przy terapeutycznych stężeniach w osoczu ⁵⁶
• Diuretyki (hydrochlorotiazyd, furosemid) – mogą powodować objawową hiponatremię ⁵⁷
• Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. pankuronium) – karbamazepina antagonizuje ich działanie, co może wymagać zwiększenia dawki i dokładnej obserwacji pacjenta pod kątem szybszego ustępowania blokady nerwowo-mięśniowej ⁵⁸
• Bezpośrednio działające doustne leki przeciwzakrzepowe (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) – karbamazepina może obniżać ich stężenie, zwiększając ryzyko zakrzepicy; zaleca się ścisłe monitorowanie objawów zakrzepicy ⁵⁹

Interakcje karbamazepiny z alkoholem

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może zmniejszać tolerancję organizmu na alkohol. Oznacza to, że spożycie alkoholu podczas leczenia karbamazepiną może nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), prowadząc do wzmożonej senności, zaburzeń koordynacji ruchowej, spowolnienia czasu reakcji oraz pogorszenia zdolności oceny sytuacji. ⁶⁰

Ze względu na to istotne ryzyko interakcji zdecydowanie zaleca się, aby pacjenci przyjmujący karbamazepinę całkowicie powstrzymali się od spożywania alkoholu w trakcie leczenia. Interakcja z alkoholem może znacząco wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta, szczególnie podczas wykonywania zadań wymagających sprawności psychomotorycznej, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługa maszyn.

Dodatkowo, zarówno karbamazepina jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do konkurencji o te same układy enzymatyczne i potencjalnie wpływać na metabolizm obu substancji. Długotrwałe jednoczesne stosowanie może też zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Karbamazepina może interferować z wynikami niektórych badań laboratoryjnych, co należy uwzględnić podczas interpretacji wyników: ⁶¹

• Może powodować fałszywie dodatnie wyniki stężenia perfenazyny w badaniach wykorzystujących chromatografię cieczową wysokiej sprawności (HPLC)
• Karbamazepina i jej metabolit 10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w badaniach wykorzystujących immunologiczną metodę polaryzacji fluorescencyjnej

Tabela klinicznie istotnych interakcji karbamazepiny