Właściwości farmakokinetyczne karbamazepiny

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych karbamazepiny, substancji czynnej produktu leczniczego Tegretol CR 400. Dane obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu pacjenta.¹

Wchłanianie

Karbamazepina w postaci tabletek wchłania się niemal całkowicie, choć proces ten przebiega stosunkowo wolno. Dla zawiesiny doustnej średnie maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 2 godzinach. Należy podkreślić, że między różnymi postaciami doustnymi leku nie występują klinicznie istotne różnice w ilości wchłoniętej substancji czynnej.²

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 400 mg karbamazepiny w postaci tabletek, średnie maksymalne stężenie niezmienionej substancji czynnej w osoczu wynosi około 4,5 mikrograma/mL.³

W przypadku tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (CR), zarówno przy podaniu jednorazowym jak i wielokrotnym, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu jest o 25% niższe w porównaniu do tabletek konwencjonalnych. Wartości maksymalne osiągane są w ciągu 24 godzin. Warto zaznaczyć, że tabletki CR zapewniają statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika zmienności stężeń, nie powodując jednak znaczącego obniżenia Cmin w stanie stacjonarnym.⁴

Wahania stężeń karbamazepiny w osoczu przy dawkowaniu produktu Tegretol CR dwa razy na dobę są niewielkie. Dostępność biologiczna karbamazepiny z produktu Tegretol CR jest o około 15% mniejsza niż dostępność z innych postaci doustnych Tegretolu.⁵

Stężenie karbamazepiny w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu około 1-2 tygodni. Czas ten może być różny u poszczególnych pacjentów i zależy od wielu czynników, w tym od autoindukcji przez karbamazepinę, heteroindukcji przez inne leki indukujące enzymy, stanu pacjenta przed rozpoczęciem leczenia, dawkowania oraz czasu trwania terapii.⁶

Zakres terapeutyczny stężeń karbamazepiny w osoczu w stanie stacjonarnym wykazuje znaczne różnice indywidualne. U większości pacjentów stężenia mieszczą się w zakresie 4-12 mikrogramów/mL, co odpowiada 17-50 mikromoli/l. Stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny (czynnego farmakologicznie metabolitu) wynoszą w przybliżeniu 30% stężeń karbamazepiny.⁷

Spożycie pokarmu nie wpływa w istotny sposób na szybkość i zakres wchłaniania karbamazepiny, niezależnie od stosowanej postaci produktu leczniczego.⁸

Dystrybucja

Przy założeniu całkowitego wchłaniania karbamazepiny, względna objętość dystrybucji wynosi 0,8 do 1,9 l/kg masy ciała. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową.⁹

Karbamazepina wiąże się z białkami osocza krwi w 70-80%. Stężenie niezmienionej substancji w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie odpowiada stężeniu frakcji niezwiązanej z białkami w osoczu (20-30%). Stężenia karbamazepiny w mleku kobiecym stanowią 25-60% odpowiednich stężeń w osoczu.¹⁰

Metabolizm

Karbamazepina metabolizowana jest głównie w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest biotransformacja do epoksydu, co prowadzi do powstania głównych metabolitów: pochodnej 10,11-trans-diolowej i jej glukuronidu.¹¹

W procesie metabolizmu karbamazepiny uczestniczą następujące enzymy:

• Cytochrom P450 3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za powstanie 10,11-epoksydu karbamazepiny z karbamazepiny¹²
• Ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa – enzym odpowiedzialny za powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej z 10,11-epoksydu karbamazepiny¹³

Innym metabolitem, lecz o mniejszym znaczeniu, jest 9-hydroksymetylo-10-karbamoiloakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny, około 30% dawki wykrywa się w moczu w postaci produktów końcowych szlaku przemiany epoksydowej.¹⁴

Oprócz głównego szlaku metabolicznego, karbamazepina podlega również innym ważnym przemianom, prowadzącym do powstania różnych związków monohydroksylowanych oraz N-glukuronidu karbamazepiny, który jest wytwarzany przy udziale enzymu UGT2B7.¹⁵

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionej karbamazepiny różni się w zależności od schematu dawkowania:

• Po jednorazowym podaniu doustnym wynosi przeciętnie 36 godzin¹⁶
• Po podaniu wielokrotnym skraca się do 16-24 godzin (wskutek autoindukcji układu monooksygenazy wątrobowej)¹⁷

U pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki indukujące enzymy wątrobowe (np. fenytoinę, fenobarbital) okres półtrwania karbamazepiny jest znacząco krótszy i wynosi przeciętnie 9-10 godzin.¹⁸

Średni okres półtrwania w osoczu 10,11-epoksydu karbamazepiny (metabolitu) wynosi około 6 godzin po jednorazowym podaniu doustnym samego epoksydu.¹⁹

Po jednorazowym przyjęciu doustnym dawki 400 mg karbamazepiny, 72% jest wydalane z moczem, a 28% z kałem. W moczu około 2% dawki karbamazepiny występuje w postaci niezmienionej, a około 1% jako czynny farmakologicznie metabolit, czyli 10,11-epoksyd.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne karbamazepiny mogą różnić się w zależności od wieku pacjenta oraz obecności zaburzeń czynności wątroby lub nerek:

• Dzieci (poniżej 18 lat): Z uwagi na zwiększoną eliminację karbamazepiny, u dzieci może być konieczne zastosowanie większych dawek karbamazepiny (w mg/kg masy ciała) niż u dorosłych.²¹
• Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat lub więcej): U pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodymi dorosłymi, farmakokinetyka karbamazepiny nie ulega istotnym zmianom.²²
• Zaburzenia czynności wątroby i nerek: Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.²³