Właściwości farmakodynamiczne cefuroksymu

Cefuroksym należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, sklasyfikowany jako cefalosporyna drugiej generacji (kod ATC: J01DC02). Właściwości farmakodynamiczne cefuroksymu determinują jego skuteczność przeciwbakteryjną oraz mechanizmy działania na poziomie komórkowym i molekularnym. ¹

Mechanizm działania

Aksetyl cefuroksymu stanowi formę proleku, który pod wpływem enzymów – esteraz ulega hydrolizie do aktywnej postaci antybiotykowej – cefuroksymu. Podstawowy mechanizm działania przeciwbakteryjnego cefuroksymu polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii. Antybiotyk ten łączy się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP – penicillin binding proteins), co prowadzi do zaburzenia procesu biosyntezy peptydoglikanu – kluczowego komponentu ściany komórkowej. Zahamowanie tego procesu powoduje utratę integralności strukturalnej komórki, co ostatecznie skutkuje jej lizą i obumarciem. ²

Mechanizmy oporności

Bakterie mogą wykazywać oporność na cefuroksym poprzez różne mechanizmy biologiczne. Obecna wiedza pozwala na identyfikację następujących kluczowych mechanizmów oporności: ³

• Hydroliza enzymatyczna – produkcja beta-laktamaz, które hydrolizują pierścień beta-laktamowy antybiotyku, w tym beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) oraz enzymów Amp-C. Te ostatnie mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych. ⁴
• Modyfikacja miejsca docelowego – zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cząsteczek cefuroksymu, co ogranicza jego skuteczność. ⁵
• Ograniczony dostęp do miejsca działania – nieprzepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, która utrudnia przedostawanie się cefuroksymu do białek wiążących penicyliny. ⁶
• Aktywne usuwanie leku – działanie bakteryjnych pomp efflux, które aktywnie transportują cząsteczki antybiotyku na zewnątrz komórki. ⁷

Warto zauważyć, że bakterie, które nabyły oporność na inne cefalosporyny podawane w formie iniekcji, zwykle wykazują oporność krzyżową na cefuroksym. Ponadto, w zależności od mechanizmu oporności, bakterie oporne na penicyliny mogą charakteryzować się obniżoną wrażliwością lub całkowitą opornością na cefuroksym. ⁸

Stężenia graniczne aksetylu cefuroksymu

Europejska Komisja Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określiła wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla aksetylu cefuroksymu, które pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe (W) lub oporne (O). Poniższa tabela przedstawia te wartości dla poszczególnych patogenów: ⁹

Należy podkreślić, że stężenia graniczne cefalosporyn dla rodziny Enterobacteriacae uwzględniają wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności, włączając te związane z ESBL i plazmidową AmpC. Zgodnie z tymi kryteriami, niektóre szczepy produkujące beta-laktamazy mogą być klasyfikowane jako wrażliwe lub średnio wrażliwe na cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji, mimo obecności ESBL. Jednak w wielu regionach zaleca się lub wręcz wymaga wykrywania i określania ESBL w celu optymalizacji terapii zakażeń. ¹⁰

Ważne informacje dotyczące interpretacji wrażliwości poszczególnych drobnoustrojów:

• W niepowikłanych zakażeniach dróg moczowych (zapalenie pęcherza moczowego) stosuje się określone kryteria interpretacyjne. ¹¹
• O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na metycylinę, z wyjątkiem ceftazydymu, cefiksymu i ceftibutenu, dla których nie ustalono wartości granicznych i których nie należy stosować w zakażeniach gronkowcowych. ¹²
• W przypadku paciorkowców beta-hemolizujących z grup A, B, C i G, wrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe określa się na podstawie wrażliwości na penicylinę. ¹³

Wrażliwość mikrobiologiczna

Częstość występowania nabytej oporności bakterii na cefuroksym może się różnić geograficznie i zmieniać w czasie. Dlatego istotne jest korzystanie z aktualnych, lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność aksetylu cefuroksymu, zwłaszcza w określonych typach zakażeń, zaleca się konsultację ze specjalistami. ¹⁴

W badaniach in vitro cefuroksym wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec zróżnicowanego spektrum patogenów, które można podzielić na trzy główne grupy: ¹⁵

Gatunki zwykle wrażliwe

Następujące drobnoustroje wykazują zwykle wysoką wrażliwość na cefuroksym:

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Haemophilus influenzae
  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis
• Krętki:
  • Borrelia burgdorferi

Powyższe patogeny stanowią główne cele terapeutyczne dla aksetylu cefuroksymu, z dużym prawdopodobieństwem skuteczności klinicznej. ¹⁶

Drobnoustroje z potencjalną opornością nabytą

Dla następujących drobnoustrojów obserwuje się zjawisko nabywania oporności, co może ograniczać skuteczność terapii cefuroksymem:

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Streptococcus pneumoniae
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter aerogenes
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Proteus spp. (inne niż P. vulgaris)
  • Providencia spp.
• Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:
  • Peptostreptococcus spp.
  • Propionibacterium spp.
• Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:
  • Fusobacterium spp.
  • Bacteroides spp.

W przypadku tych patogenów zaleca się szczególną uwagę przy interpretacji wyników antybiogramów oraz monitorowanie skuteczności klinicznej. ¹⁷

Drobnoustroje z opornością naturalną

Następujące drobnoustroje wykazują naturalną oporność na cefuroksym, co wyklucza jego zastosowanie w zakażeniach wywołanych przez te patogeny:

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Enterococcus faecium
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp.
  • Campylobacter spp.
  • Morganella morganii
  • Proteus vulgaris
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Serratia marcescens
• Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:
  • Bacteroides fragilis
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Legionella spp.

Wymienione patogeny nie powinny być uwzględniane jako cele terapeutyczne dla aksetylu cefuroksymu ze względu na ich naturalną oporność. ¹⁸

Należy zaznaczyć, że wszystkie szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na cefuroksym. ¹⁹