Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych tadalafilu, substancji czynnej produktu Tadamen MED, przeprowadzono stosując dawki 10 mg i/lub 20 mg. W niektórych przypadkach stosowano jedynie dawkę 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywne inhibitory tego izoenzymu mogą znacząco zwiększać ekspozycję na tadalafil:

• Ketokonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15%
• Ketokonazol w dawce 400 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie oraz Cmax o 22%
• Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax

Inne inhibitory CYP3A4, takie jak sakwinawir, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W efekcie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w charakterystyce produktu leczniczego.²

Nośniki

Znaczenie nośników (np. glikoproteiny P) w dystrybucji tadalafilu nie jest w pełni poznane. Istnieje możliwość występowania interakcji z innymi lekami na skutek hamowania nośników.³

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu:

• Ryfampicyna zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu zastosowanego osobno w dawce 10 mg
• Inne induktory CYP3A4 (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu

Należy się spodziewać, że zmniejszenie ekspozycji spowoduje zmniejszenie skuteczności tadalafilu, aczkolwiek stopień tego zmniejszenia nie jest dokładnie określony.⁴

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) wykazuje nasilające działanie hipotensyjne azotanów, co stanowi przeciwwskazanie do jednoczesnego stosowania tadalafilu z organicznymi azotanami w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne wykazały, że interakcja ta utrzymuje się ponad 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki tadalafilu i nie jest wykrywalna po 48 godzinach. W sytuacjach zagrożenia życia, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie co najmniej 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim z jednoczesnym monitorowaniem parametrów hemodynamicznych.⁵

Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie tadalafilu z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne wymaga szczególnej ostrożności:

• Doksazosyna (4 mg i 8 mg/dobę) + tadalafil (5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne; efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do omdleń – nie zaleca się jednoczesnego stosowania
• W przypadku alfuzosyny i tamsulozyny nie zaobserwowano takich działań w badaniach na zdrowych ochotnikach, jednak należy zachować ostrożność, szczególnie u osób w podeszłym wieku
• Leczenie lekami α-adrenergicznymi przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, stopniowo ją dostosowując

W przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych badania kliniczne wykazały, że tadalafil (10 mg lub 20 mg) zwykle nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z następującymi grupami leków:

• Leki blokujące kanały wapniowe (np. amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (np. enalapril)
• Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (np. metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (np. bendroflumetiazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki)

U pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne). Pacjentów należy informować o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych.⁶

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji. Nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji.⁷

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg w skojarzeniu z finasterydem 5 mg oraz placebo z finasterydem 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji tadalafilu z inhibitorami 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.⁸

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniach farmakologicznych, gdzie podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w badaniu, należy je wziąć pod uwagę przy równoczesnym stosowaniu tych leków.⁹

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu stosowanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego stosowania terbutaliny, jednak kliniczne następstwa tego zjawiska nie są określone.¹⁰

Interakcje z alkoholem

Badania interakcji tadalafilu z alkoholem wykazały następujące zależności:

• Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%)
• Nie obserwowano zmian stężenia tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem
• Tadalafil (20 mg) nie nasila średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc., co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg)
• U niektórych osób po jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z alkoholem obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne
• Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy miały podobną częstość jak po spożyciu samego alkoholu
• Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze

Podsumowując, mimo że tadalafil generalnie nie nasila działania alkoholu, u niektórych pacjentów mogą wystąpić objawy ortostatyczne, takie jak zawroty głowy i niedociśnienie.¹¹

Inne grupy leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil w klinicznie znaczący sposób zmniejszał lub zwiększał klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹²

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę i R-warfarynę (substraty CYP2C9). Ponadto tadalafil nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.¹³

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.¹⁴

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.¹⁵

Tabela interakcji lekowych tadalafilu