Farmakokinetyka tadalafilu – ogólna charakterystyka

Tadalafil, substancja czynna leku Tadamen MED 20 mg, wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne decydujące o jego profilu działania farmakologicznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie, od momentu podania aż do eliminacji.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem do układu krążenia. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od momentu przyjęcia leku. Należy zaznaczyć, że nie określono dotychczas bezwzględnej dostępności biologicznej tadalafilu po podaniu doustnym.²

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na farmakokinetykę tadalafilu – zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania substancji czynnej pozostają niezmienione. Dzięki temu tabletki powlekane Tadamen MED mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków. Dodatkowo pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem) również nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na parametry wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwioobiegu tadalafil jest szeroko dystrybuowany w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 63 litrów, co świadczy o tym, że substancja czynna jest efektywnie rozprowadzana do tkanek organizmu. W zakresie stężeń terapeutycznych, aż 94% tadalafilu występującego w osoczu wiąże się z białkami osocza. Co istotne, wiązanie z białkami nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴

Z klinicznego punktu widzenia istotny jest fakt, że jedynie bardzo niewielka ilość leku – mniej niż 0,0005% podanej dawki – pojawia się w nasieniu zdrowych osób, co ma znaczenie w kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Metabolizm

Biotransformacja tadalafilu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP). W wyniku przemian metabolicznych powstaje główny metabolit – glukuronian metylokatecholu, który można zidentyfikować w krwioobiegu. Metabolit ten charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną w porównaniu z substancją macierzystą – działa co najmniej 13 000 razy słabiej na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) niż tadalafil. Z tego względu, przy obserwowanych stężeniach tego metabolitu w organizmie, uznaje się, że nie wykazuje on istotnej aktywności klinicznej.⁶

Eliminacja

Proces eliminacji tadalafilu z organizmu charakteryzuje się określonymi parametrami farmakokinetycznymi. U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 2,5 litra na godzinę. Średni okres półtrwania leku, czyli czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku w organizmie o połowę, wynosi 17,5 godziny.⁷

Tadalafil jest wydalany z organizmu głównie w postaci nieaktywnych metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem – tą drogą organizm usuwa około 61% dawki leku. Mniejsza część, około 36% dawki tadalafilu, jest usuwana z moczem.⁸

Parametry farmakokinetyczne

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych osób wykazuje liniowość względem dawki i czasu. Oznacza to, że w zakresie dawek od 2,5 do 20 mg ekspozycja na lek (wyrażona jako AUC – pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Stężenie tadalafilu w osoczu w stanie stacjonarnym (steady-state) osiągane jest w ciągu 5 dni przyjmowania leku raz na dobę.⁹

Warto również podkreślić, że farmakokinetyka tadalafilu określona w ujęciu populacyjnym u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u osób bez takich zaburzeń.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w wieku 65 lat lub starszych obserwuje się zmniejszony klirens tadalafilu po podaniu doustnym w porównaniu z osobami młodszymi (19-45 lat). Efektem tego jest zwiększenie ekspozycji na lek (AUC) o około 25%. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych związana z wiekiem nie jest jednak uważana za istotną klinicznie i nie wymaga modyfikacji dawkowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka tadalafilu ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach farmakologicznych z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5-20 mg) zaobserwowano następujące zależności:¹²

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) ekspozycja na tadalafil (AUC) była około dwukrotnie większa niż u osób zdrowych
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) ekspozycja na lek również była w przybliżeniu dwukrotnie większa
• U osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie ekspozycja na tadalafil była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż u osób zdrowych

Dodatkowo stwierdzono, że u pacjentów poddawanych hemodializie maksymalne stężenie tadalafilu (Cmax) było o 41% większe w porównaniu z osobami zdrowymi. Warto jednak podkreślić, że hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu z organizmu.¹³

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również mogą wpływać na farmakokinetykę tadalafilu. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 10 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako klasa A i B w skali Child-Pugh) jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u osób zdrowych.¹⁴

Istnieją jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Ponadto brakuje danych na temat farmakokinetyki tadalafilu stosowanego w schemacie raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym, decyzja o zastosowaniu leku u takich pacjentów powinna być poprzedzona dokładną oceną stosunku korzyści do ryzyka przeprowadzoną przez lekarza prowadzącego.¹⁵

Pacjenci z cukrzycą

Odrębną grupę pacjentów stanowią osoby chorujące na cukrzycę. W tej populacji ekspozycja na tadalafil (AUC) była o około 19% mniejsza w porównaniu z osobami zdrowymi. Ta różnica w ekspozycji nie jest jednak na tyle istotna, aby wymagała modyfikacji dawki leku.¹⁶