Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil jest substancją aktywną należącą do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Wykazuje on specyficzne działanie farmakodynamiczne, które jest ściśle związane z jego mechanizmem działania oraz selektywnością wobec określonych enzymów.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego dla cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Jego działanie terapeutyczne opiera się na blokowaniu rozkładu cGMP, co prowadzi do sekwencji zdarzeń fizjologicznych. W trakcie stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, który aktywuje produkcję cGMP w ciałach jamistych. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP, co prowadzi do relaksacji mięśni gładkich i zwiększonego napływu krwi do tkanek prącia, czego efektem jest erekcja. Istotnym aspektem działania tadalafilu jest fakt, że nie wywołuje on erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro udowodniły wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Selektywność ta ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa tego leku i minimalizacji działań niepożądanych. Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie silną selektywność (>10 000 razy) wykazuje wobec enzymów PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. […] Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>3}

Szczególnie istotna jest wysoka selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 (>10 000 razy), ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym bezpośrednio na kurczliwość mięśnia sercowego. Taka selektywność minimalizuje potencjalny niekorzystny wpływ na pracę serca.⁴

Warto również podkreślić, że tadalafil wykazuje około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym występujący w siatkówce oka i odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych. Ta właściwość jest istotna w kontekście potencjalnych działań niepożądanych ze strony narządu wzroku.⁵

Wpływ na układ krążenia

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników tadalafil wykazywał minimalny wpływ na parametry układu krążenia. W porównaniu z placebo, nie powodował istotnych klinicznie zmian w wartościach ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie wynosiło 1,6/0,8 mmHg dla ciśnienia skurczowego/rozkurczowego), jak i stojącej (średnie maksymalne obniżenie 0,2/4,6 mmHg). Ponadto nie zaobserwowano istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na narząd wzroku

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) w 100-kolorowym teście Farnswortha-Munsella. Obserwacja ta potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 występującego w siatkówce. W badaniach klinicznych doniesienia o zaburzeniach widzenia barw były rzadkie i dotyczyły mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadamen MED" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu oceniającym wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) za pomocą 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają małe powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

W celu kompleksowej oceny profilu bezpieczeństwa przeprowadzono trzy badania analizujące potencjalny wpływ długotrwałego stosowania tadalafilu na spermatogenezę:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 10 mg podawaną codziennie
• Dwa badania z dawką 20 mg – jedno trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie liczby i stężenia plemników u pacjentów przyjmujących tadalafil. Jednak zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość czy morfologia plemników, ani na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁸

Skuteczność kliniczna tadalafilu

Czas działania

Jedną z wyróżniających właściwości tadalafilu jest jego długotrwałe działanie. W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów niehospitalizowanych wykazano, że tadalafil znacząco poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Dodatkowo udowodniono, że początek działania tadalafilu jest stosunkowo szybki – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku pojawia się już po 16 minutach od zażycia.⁹

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Efektywność tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, obejmujących zróżnicowane populacje pacjentów. W 16 badaniach klinicznych wzięło udział 3250 mężczyzn z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnorodnej etiologii, w szerokim zakresie wieku (21-85 lat) i zróżnicowanych etnicznie. Większość uczestników zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok.¹⁰

Wyniki badań podstawowych wykazały wysoką skuteczność tadalafilu:

• W populacji ogólnej 81% pacjentów zgłosiło poprawę erekcji po zastosowaniu tadalafilu, w porównaniu z 35% w grupie placebo
• Skuteczność leku utrzymywała się niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:
  • 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 45% w grupie placebo)
  • 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 42% w grupie placebo)
  • 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 19% w grupie placebo)
• 75% stosunków płciowych u pacjentów przyjmujących tadalafil zakończyło się sukcesem, w porównaniu z 32% w grupie placebo

Powyższe dane wskazują na istotny statystycznie i klinicznie efekt terapeutyczny leku, niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji.¹¹

Skuteczność u pacjentów ze szczególnymi schorzeniami

Skuteczność tadalafilu została również potwierdzona w grupie pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem uszkodzenia rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 takich pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo) wykazano, że tadalafil istotnie poprawiał funkcje erekcyjne. Średni odsetek udanych stosunków płciowych u pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%.¹²

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono także badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), którego celem była ocena potencjalnego działania tadalafilu w tym wskazaniu. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w 3 równoległych grupach uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali leczenie kortykosteroidami.¹³

Pacjenci byli losowo przydzielani do następujących grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie
• Grupa otrzymująca placebo

Badanie trwało 48 tygodni. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto zmianę wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:

Poza pierwszorzędowym punktem końcowym, nie wykazano skuteczności tadalafilu również w żadnej z wtórnych analiz przeprowadzonych w tym badaniu. Profil bezpieczeństwa był zgodny z dotychczasową wiedzą o tadalafilu oraz działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dzieci i młodzieży z DMD leczonych kortykosteroidami.¹⁴

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co wskazuje na brak zarejestrowanych wskazań do stosowania tadalafilu w tych grupach wiekowych.¹⁵