Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, więc nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji przy zastosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tadalafilu:

• Ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samego tadalafilu.
• Ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%.
• Ritonawir (200 mg dwa razy na dobę), inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg), nie wpływając na Cmax.

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych.²

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Dlatego istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania nośników.³

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu we krwi:

• Ryfampicyna zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Redukcja ta może powodować istotne obniżenie skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień zmniejszenia skuteczności nie jest znany.
• Inne induktory CYP3A4 (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) również mogą obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.⁴

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu.

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest medycznie konieczne, powinno się je podać nie wcześniej niż po upływie 48 godzin od zażycia ostatniej dawki tadalafilu (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem funkcji układu krążenia.⁵

Leki przeciwnadciśnieniowe

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne:

• Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg i 8 mg na dobę) z tadalafilem (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku α-adrenolitycznego. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może powodować objawy takie jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
• W przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny nie obserwowano takich interakcji u zdrowych ochotników, jednak badania te miały ograniczoną liczbę uczestników.
• Zaleca się ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.⁶

Inne leki przeciwnadciśnieniowe:

W badaniach klinicznych oceniano potencjalne nasilanie hipotensyjnego działania różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano następujące grupy leków:

• Leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej)

Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem leków blokujących receptory angiotensyny II i amlodypiny, w których stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków. U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i mało prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne.

W badaniach klinicznych wykazano, że zmiany ciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych wydają się być zależne od stopnia kontroli ciśnienia. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem obniżenie było większe, chociaż u większości z nich nie występowały objawy hipotensji.

Pacjenci przyjmujący tadalafil razem z lekami przeciwnadciśnieniowymi powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi.⁷

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie tadalafilu z riocyguatem jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilone działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji.⁸

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg wobec placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak, ponieważ nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych oceniających wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.⁹

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w badaniu, należy je uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁰

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można oczekiwać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne następstwa tego efektu nie zostały dokładnie określone.¹¹

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem. Spożycie alkoholu w badaniach było zaplanowane tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał obniżenia ciśnienia krwi spowodowanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie stwierdzono niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.

Istotne jest też, że tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹²

Podsumowując, chociaż nie wykazano istotnych interakcji farmakokinetycznych między tadalafilem a alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i niedociśnienia ortostatycznego u niektórych pacjentów.

Inne interakcje

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil w sposób klinicznie istotny wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹³

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Ponadto tadalafil nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.¹⁴

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie powodował zwiększenia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.¹⁵

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi. W związku z brakiem konkretnych danych, zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i leków przeciwcukrzycowych.¹⁶

Tabela interakcji tadalafilu z innymi lekami