Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Właściwości farmakokinetyczne stanowią kluczowy element charakterystyki produktu leczniczego, dostarczając informacji na temat losu substancji czynnej w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tadalafilu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz danych dla szczególnych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie

Tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia leku. Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym nie została jednoznacznie określona.²

Istotną cechą farmakokinetyki tadalafilu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej. Oznacza to, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Co więcej, pora przyjmowania leku (rano lub wieczorem) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na parametry wchłaniania tadalafilu.³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji tadalafilu wynosi około 63 litrów, co wskazuje na rozległe rozmieszczanie substancji czynnej w tkankach organizmu. W stężeniach terapeutycznych, aż 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami osocza.⁴

Warto zaznaczyć, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stopień wiązania tadalafilu z białkami osocza. Badania wykazały również, że mniej niż 0,0005% podanej dawki leku pojawia się w nasieniu u zdrowych osób, co ma znaczenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Metabolizm

Tadalafil podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 – CYP3A4. Głównym metabolitem wykrywanym w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Ten metabolit wykazuje jednak znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną – jego wpływ na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) jest co najmniej 13 000 razy słabszy niż tadalafilu. Z tego powodu, przy obserwowanych stężeniach, metabolit ten uznaje się za klinicznie nieaktywny.⁶

Eliminacja

U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 2,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania tadalafilu został określony na poziomie 17,5 godziny. Lek jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przy czym dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 61% podanej dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki).⁷

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych osób charakteryzuje się liniowością względem dawki i czasu. W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg, ekspozycja na lek (wyrażona jako AUC – pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w funkcji czasu) zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Stan stacjonarny tadalafilu w osoczu jest osiągany w ciągu 5 dni stosowania leku w schemacie raz na dobę.⁸

Co istotne, farmakokinetyka tadalafilu określona w analizach populacyjnych u pacjentów z zaburzeniami erekcji nie różni się istotnie od farmakokinetyki obserwowanej u osób bez takich zaburzeń.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) obserwuje się zmniejszony klirens tadalafilu po podaniu doustnym w porównaniu z młodszymi osobami. Skutkuje to zwiększeniem ekspozycji na lek (AUC) o około 25% w stosunku do zdrowych osób w wieku od 19 do 45 lat. Należy jednak podkreślić, że ten związany z wiekiem efekt nie jest znaczący klinicznie i nie wymaga modyfikacji dawkowania tadalafilu.¹⁰

Niewydolność nerek

Farmakologiczne badania kliniczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (w zakresie od 5 do 20 mg), ekspozycja na lek (AUC) była zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) ekspozycja była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób¹¹
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) ekspozycja również była dwukrotnie większa¹²
• U osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie ekspozycja także była dwukrotnie większa, a stężenie maksymalne (Cmax) było o 41% większe niż u zdrowych osób¹³

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu.¹⁴

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) ekspozycja na tadalafil (AUC) po podaniu dawki 10 mg jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u zdrowych osób. Oznacza to, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę tadalafilu.¹⁵

Należy jednak zaznaczyć, że dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) są ograniczone. W przypadku rozważania leczenia farmakologicznego u tych pacjentów, lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Brak jest danych dotyczących podawania tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci chorzy na cukrzycę

U pacjentów chorych na cukrzycę ekspozycja na tadalafil (AUC) jest o około 19% mniejsza w porównaniu ze zdrowymi osobami. Ta różnica w ekspozycji nie jest jednak na tyle istotna, aby wymagała modyfikacji dawki tadalafilu u pacjentów diabetologicznych.¹⁷