Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych z tadalafilem były prowadzone przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza występowania klinicznie istotnych interakcji przy wyższych dawkach tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil podlega metabolizmowi głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, przy jednoczesnym wzroście Cmax o 15% w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samego tadalafilu. Przy wyższej dawce ketokonazolu (400 mg na dobę) obserwowano czterokrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%².

Rytonawir, inhibitor proteazy (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań, należy zachować ostrożność stosując tadalafil jednocześnie z innymi inhibitorami proteazy (jak sakwinawir) oraz inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu³. W rezultacie może nastąpić zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych wymienionych w charakterystyce produktu leczniczego.

Znaczenie nośników

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni zbadana. Istnieje zatem możliwość interakcji z innymi lekami na skutek hamowania funkcji tych nośników⁴.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4, ryfampicyna, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień tego zjawiska nie został określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą spowodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Tadalafil Actavis jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁶.

Na podstawie badań klinicznych, w których 150 osób otrzymywało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podawaną podjęzykowo w różnych punktach czasowych, stwierdzono, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny, ale nie były już wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego w sytuacjach nagłych, zagrażających życiu, gdy podanie azotanów jest konieczne ze względów medycznych, powinno upłynąć przynajmniej 48 godzin od zażycia produktu Tadalafil Actavis w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem hemodynamicznym⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może powodować objawy kliniczne, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁸.

W badaniach na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Mimo to, należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać⁹.

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Analizowano główne grupy leków, w tym leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) i leki blokujące receptory angiotensyny II (w różnych dawkach, stosowane w monoterapii lub terapii skojarzonej). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków¹⁰.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego podczas wizyt kontrolnych były zależne od stopnia kontroli ciśnienia. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było większe, jednak u większości z nich nie wystąpiły objawy hipotensji¹¹.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w profilu zdarzeń niepożądanych między pacjentami przyjmującymi tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni jednak zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg w skojarzeniu z finasterydem 5 mg wobec placebo z finasterydem 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁴.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym stosowano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (o 3,5 uderzeń/minutę). Mimo że efekt ten jest niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy wziąć go pod uwagę przy równoczesnym stosowaniu tych leków¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu po podaniu doustnym. Podobne zwiększenie biodostępności można przewidywać również w przypadku doustnego podania terbutaliny, chociaż kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało określone¹⁶.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem¹⁷.

W badaniach, alkohol był podawany w sposób zapewniający jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo, bez przyjmowania pokarmu przez kolejne 2 godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał obniżenia ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne¹⁸.

Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁹.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil w sposób klinicznie istotny wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁰.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny ani R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane podaniem warfaryny²¹.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²².

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²³.

Tabela interakcji lekowych