Właściwości farmakokinetyczne
Tadalafil Actavis 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Właściwości farmakokinetyczne determinują losy leku w organizmie po podaniu, obejmując procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tadalafilu w dawce 2,5 mg, stanowiącego substancję czynną produktu leczniczego Tadalafil Actavis.¹

Wchłanianie

Tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, bo już po 2 godzinach od przyjęcia leku. Warto zaznaczyć, że nie została dokładnie określona bezwzględna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym.²

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania tadalafilu, co daje znaczną elastyczność w stosowaniu leku – może być on przyjmowany niezależnie od posiłków. Co istotne dla pacjentów, również pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem) nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne związane z wchłanianiem.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu tadalafil jest szeroko dystrybuowany w tkankach organizmu, o czym świadczy stosunkowo duża objętość dystrybucji wynosząca około 63 l. W stężeniach terapeutycznych tadalafil wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – aż 94% leku występuje w formie związanej z białkami. Warto podkreślić, że nawet w przypadku zaburzeń czynności nerek stopień wiązania z białkami nie ulega zmianie. Z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii należy zaznaczyć, że tylko minimalna ilość podanej dawki leku (mniej niż 0,0005%) przenika do nasienia u zdrowych mężczyzn.⁴

Biotransformacja

Tadalafil podlega procesom biotransformacji głównie przy udziale izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Głównym metabolitem wykrywanym w krążeniu jest glukuronian metylokatecholu. Z punktu widzenia skuteczności farmakologicznej istotny jest fakt, że metabolit ten wykazuje znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną niż związek macierzysty – działa co najmniej 13 000 razy słabiej na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) w porównaniu do tadalafilu. Przy stężeniach metabolitu osiąganych w warunkach klinicznych uznaje się, że nie wykazuje on istotnej aktywności terapeutycznej.⁵

Wydalanie

Tadalafil charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania wynoszącym średnio 17,5 godziny, co znacząco wpływa na schemat dawkowania leku. Klirens tadalafilu po podaniu doustnym u zdrowych osób wynosi średnio 2,5 l/godzinę. Lek jest wydalany z organizmu głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przy czym dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 61% dawki), natomiast mniejsza część (około 36% dawki) jest wydalana z moczem.⁶

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tadalafilu wykazuje charakter liniowy zarówno względem dawki, jak i czasu. Praktycznym aspektem tej właściwości jest to, że w zakresie dawek od 2,5 do 20 mg, ekspozycja na lek (mierzona jako AUC – pole pod krzywą stężenia leku w czasie) zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Stan stacjonarny stężenia tadalafilu w osoczu jest osiągany stosunkowo szybko, w ciągu 5 dni stosowania leku w schemacie raz na dobę.⁷

Co istotne dla praktyki klinicznej, profil farmakokinetyczny tadalafilu określony w badaniach populacyjnych u pacjentów z zaburzeniami erekcji nie różni się istotnie od profilu farmakokinetycznego obserwowanego u osób bez takich zaburzeń.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) obserwuje się nieco zmienioną farmakokinetykę tadalafilu w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Główna różnica dotyczy klirensu leku, który jest niższy u seniorów, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji (AUC) na tadalafil o około 25% w porównaniu ze zdrowymi osobami w wieku od 19 do 45 lat. Warto podkreślić, że ta zależna od wieku zmiana parametrów farmakokinetycznych nie jest na tyle znacząca klinicznie, by wymagała modyfikacji dawkowania leku u pacjentów starszych.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę tadalafilu. W badaniach farmakologicznych obejmujących podanie pojedynczej dawki tadalafilu (w zakresie od 5 do 20 mg) wykazano, że ekspozycja na lek (AUC) jest około dwukrotnie większa u pacjentów z:¹⁰

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min)
• schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie

U pacjentów poddawanych hemodializie odnotowano również wyższe wartości stężenia maksymalnego (Cmax) – były one o 41% większe w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych osób. Hemodializa, jako metoda pozaustrojowego oczyszczania krwi, ma jedynie nieistotny wpływ na eliminację tadalafilu z organizmu.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tadalafilu został oceniony po podaniu dawki 10 mg leku. Wykazano, że ekspozycja (AUC) na tadalafil u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikowanych jako klasa A lub B w skali Child-Pugh) jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u osób z prawidłową funkcją wątroby.¹²

Należy jednak podkreślić, że dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) są ograniczone. Ponadto brak jest danych dotyczących farmakokinetyki tadalafilu podawanego w schemacie raz na dobę w tej grupie pacjentów. Z tego względu decyzja o zastosowaniu tadalafilu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powinna być poprzedzona wnikliwą oceną stosunku korzyści do ryzyka przeprowadzoną przez lekarza przepisującego lek.¹³

Pacjenci chorzy na cukrzycę

Cukrzyca jako schorzenie współistniejące wpływa na farmakokinetykę tadalafilu. U pacjentów chorych na cukrzycę obserwuje się odmienne wartości parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych. Ekspozycja na tadalafil (AUC) jest o około 19% mniejsza niż u osób bez cukrzycy. Ta różnica w ekspozycji nie jest jednak na tyle znacząca klinicznie, by wymagała dostosowania dawki leku w tej grupie pacjentów.¹⁴