Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil Actavis, zawierający jako substancję czynną tadalafil w dawce 2,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szeregiem właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu rozkładającego cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). W warunkach fizjologicznych, podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu w tkankach członka. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi wówczas do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Podwyższony poziom cGMP wywołuje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co skutkuje wystąpieniem erekcji. Istotnym aspektem mechanizmu działania tadalafilu jest fakt, że lek ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością względem fosfodiesterazy typu 5. Enzym ten występuje głównie w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach krwionośnych, narządach trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Kluczową cechą tadalafilu jest jego silne powinowactwo do PDE5 w porównaniu z innymi izoformami fosfodiesteraz:

• Działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy obecne w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach)
• Wykazuje ponad 10 000-krotnie większą selektywność względem PDE5 niż PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych), co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 odgrywa ważną rolę w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych
• Wykazuje ponad 10 000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż w stosunku do enzymów PDE7-PDE10

Ta wysoka selektywność enzymatyczna decyduje o korzystnym profilu farmakologicznym tadalafilu, minimalizując ryzyko działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych izoform fosfodiesteraz.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiadający za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>3}

Skuteczność kliniczna tadalafilu

Czas działania

Jedną z istotnych właściwości farmakodynamicznych tadalafilu jest jego wyjątkowo długi czas działania. W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów ambulatoryjnych wykazano, że lek ten istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od momentu przyjęcia. Szczególnie ważne jest również to, że tadalafil w porównaniu z placebo wykazuje szybki początek działania – już po 16 minutach od zażycia leku obserwowano zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego.⁴

Wpyw na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach farmakodynamicznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników, tadalafil nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na parametry hemodynamiczne w porównaniu z placebo. Obserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie o 1,6/0,8 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe)
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie o 0,2/4,6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe)

Co istotne, tadalafil nie wpływał również w sposób znamienny na częstość akcji serca. Takie właściwości hemodynamiczne potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego leku.⁵

Wpływ na narząd wzroku

Ze względu na pewne powinowactwo tadalafilu do PDE6 występującej w siatkówce oka, przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ leku na funkcje wzrokowe. W badaniach tych nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z jego powinowactwem do PDE5. Warto podkreślić, że we wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw występowały rzadko (u mniej niż 0,1% pacjentów).<sup data-drug="Tadalafil Actavis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha -Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg
• Dwa badania (jedno 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne) z zastosowaniem dawki 20 mg

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Jednakże badacze ocenili, że obserwowane zmiany parametrów nasienia mają prawdopodobnie niewielkie znaczenie kliniczne. Istotnym jest fakt, że poza zmianami w ilości i stężeniu plemników nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne kluczowe parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁷

Skuteczność terapeutyczna w różnych populacjach pacjentów

Skuteczność tadalafilu w dawce dobowej

Skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg oceniano w trzech badaniach klinicznych obejmujących łącznie 853 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja charakteryzowała się różnym nasileniem zaburzeń erekcji (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), zróżnicowaną etiologią schorzenia, szerokim zakresem wieku (21-85 lat) oraz różnorodnością etniczną.

W dwóch podstawowych badaniach skuteczności w ogólnych populacjach pacjentów odnotowano następujące odsetki udanych prób współżycia:

• 57% i 67% pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 5 mg
• 50% pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 2,5 mg
• 31% i 37% pacjentów w grupie placebo

Należy podkreślić, że większość uczestników tych trzech badań wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na leczenie inhibitorami PDE5.⁸

Skuteczność u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5

W kolejnym badaniu klinicznym 217 pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali inhibitorów PDE5, przydzielono losowo do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo. Średni odsetek udanych stosunków płciowych był znacząco wyższy u pacjentów przyjmujących tadalafil (68%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (52%). Wyniki te potwierdzają wysoką skuteczność tadalafilu również u pacjentów niepoddawanych wcześniej terapii inhibitorami PDE5.⁹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym, obejmującym 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), tadalafil wykazał istotną statystycznie skuteczność w poprawie funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:

• 48% w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta)
• 17% w przypadku stosowania placebo

Wyniki te wskazują na wysoką skuteczność tadalafilu także w populacji pacjentów z neurologicznym podłożem zaburzeń erekcji, co potwierdza szerokie spektrum działania leku.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a

W pojedynczym badaniu klinicznym oceniano skuteczność tadalafilu u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych, obejmujące 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Pacjentów losowo przydzielono do następujących grup:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Placebo

W 48-tygodniowym okresie podwójnie ślepej próby nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej za pomocą testu 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy badania. Średnia zmiana wyniku 6MWD obliczona metodą najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie pacjentów otrzymujących placebo
• -64,7 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała (p = 0,538 vs placebo)

Ponadto, nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania tadalafilu w tym badaniu były generalnie zgodne z profilem bezpieczeństwa leku oraz oczekiwanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD leczonych kortykosteroidami.¹¹