Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Systen Sequi 1. Systen 50: 3,2 mg, 2. Systen Conti: 3,2 mg + 11,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Systen Sequi

Produkt leczniczy Systen Sequi, zawierający substancje czynne estradiol (w postaci półwodnej) oraz octan noretysteronu, posiada ugruntowaną pozycję w praktyce klinicznej na całym świecie. Oba składniki są przedmiotem monografii w wielu uznanych farmakopeach i charakteryzują się potwierdzoną skutecznością oraz akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono głównie z wykorzystaniem etynyloestradiolu (EE), który jest syntetycznym estrogenem o podobnym działaniu do estradiolu, ale charakteryzuje się większą siłą działania, co potencjalnie wiąże się z wyższą toksycznością. Oznaczone wartości LD50 dla etynyloestradiolu u szczurów wyniosły 5,3 g/kg masy ciała u samców oraz 3,2 g/kg masy ciała u samic. U psów, którym podawano jednorazowe dawki do 5,0 g/kg masy ciała, nie odnotowano żadnych przypadków śmiertelnych. Warto podkreślić, że dawki użyte w tych badaniach były od 50 000 do 78 000 razy większe od dawek terapeutycznych stosowanych u kobiet, co wskazuje na bardzo niski potencjał toksyczności ostrej.²

W przypadku skojarzenia octanu noretysteronu (NET) z etynyloestradiolem (EE) w różnych proporcjach, badania toksyczności po podaniu pojedynczym przeprowadzone na myszach, szczurach i psach również wykazały bardzo wysokie wartości LD50 (rzędu g/kg masy ciała), co potwierdza niski potencjał toksyczności ostrej tej kombinacji.³

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej estradiolu przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano głównie nasilenie działań farmakologicznych. Należy jednak podkreślić istotne różnice pomiędzy gatunkami związane z regulacją hormonalną, co wymaga ostrożnego podejścia przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na organizm ludzki.⁴

W przypadku noretysteronu (NET), badania toksyczności przewlekłej prowadzone na różnych gatunkach zwierząt (myszy – 1,5 roku, psy – 7 lat, małpy – 10 lat) nie wykazały objawów toksyczności, a jedynie typowe efekty działania hormonalnego.⁵

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu krótkookresowym kombinacji NET i EE przeprowadzone na szczurach (przez 14 dni) z zastosowaniem dawek 250-krotnie wyższych od dawek stosowanych u ludzi nie wykazały uszkodzeń będących następstwem działania badanych związków, za wyjątkiem niewielkiego rozrostu błony śluzowej macicy przy najwyższych badanych dawkach. Inne podobne badania u szczurów (30 dni) i psów (8 dni) również nie wykazały objawów toksyczności.⁶

Długoterminowe badania toksyczności przewlekłej kombinacji hormonalnych przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczur – 2 lata, mysz – 1,5 roku, samica psa – 7 lat, samica małpy – 10 lat) wykazały typowe, spotęgowane efekty farmakologicznego działania hormonów steroidowych, bez specyficznych objawów toksyczności.⁷

Genotoksyczność

Badania potencjału genotoksycznego estradiolu dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od modelu badawczego i gatunku:⁸

• Badania in vivo – estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego myszy
• DNA z nerek chomików – stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów po podaniu hormonu
• Komórki ludzkie in vitro – estradiol indukował tworzenie mikrojąder, lecz nie wywoływał aneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów ani wymiany chromatyd siostrzanych
• Komórki gryzoni – powodował aneuploidię oraz nieplanową syntezę DNA, ale nie wykazywał działania mutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA ani wymiany chromatyd siostrzanych

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach wpływu na rozrodczość stwierdzono działanie embriotoksyczne estronu (metabolitu estradiolu) u szczurów i myszy oraz zależne od dawki zmniejszenie płodności u szczurów. Te efekty są wyraźnie związane z farmakologicznym działaniem hormonalnym.⁹

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów obserwowano zahamowanie wzrostu w pokoleniu F1. U królików i szczurów otrzymujących dawki octanu noretysteronu od 1,4 do 3,5 mg/kg wykazano działanie embriotoksyczne, jednak nie zaobserwowano istotnych efektów teratogennych.¹⁰

Tolerancja miejscowa i potencjał uczulający

Badania dodatkowe obejmujące ocenę tolerancji miejscowej u królików oraz badania właściwości uczulających u świnek morskich wykazały łagodne miejscowe podrażnienie skóry. Należy jednak podkreślić, że wyniki uzyskane na modelu króliczym zazwyczaj wskazują na znacznie większe ryzyko podrażnienia skóry, niż faktycznie obserwuje się u ludzi.¹¹

W modelu badawczym z wykorzystaniem świnek morskich, system transdermalny Systen Conti wykazywał słabe właściwości uczulające. Co istotne, długoterminowe badania kliniczne obejmujące stosowanie przezskórnych systemów terapeutycznych przez okres dłuższy niż jeden rok nie wykazały klinicznie istotnych właściwości uczulających u ludzi.¹²

Znaczenie wyników badań przedklinicznych w kontekście bezpieczeństwa klinicznego

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące estradiolu i octanu noretysteronu wskazują na niski potencjał toksyczności ostrej i przewlekłej tych substancji. Obserwowane efekty biologiczne są głównie związane z ich działaniem hormonalnym. Podczas interpretacji wyników badań przedklinicznych należy uwzględnić różnice międzygatunkowe w regulacji hormonalnej, co jest szczególnie istotne w przypadku oceny długoterminowego bezpieczeństwa hormonów steroidowych. Dane z badań genotoksyczności i toksyczności reprodukcyjnej, a także oceny tolerancji miejscowej, potwierdzają akceptowalny profil bezpieczeństwa systemu transdermalnego Systen Sequi przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.¹³