Właściwości farmakokinetyczne
Symfaxin ER 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Symfaxin ER – wprowadzenie

Symfaxin ER (chlorowodorek wenlafaksyny) jest dostępny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w trzech dawkach: 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg. Każda kapsułka zawiera odpowiednią ilość minitabletek powlekanych, każda po 12,5 mg substancji czynnej. Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny charakteryzują się intensywnym metabolizmem do aktywnego metabolitu oraz specyficznym profilem wchłaniania i dystrybucji.¹

Okresy półtrwania

Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i jej głównego aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV) wynoszą odpowiednio 5 ± 2 godziny i 11 ± 2 godziny. Stan stacjonarny stężeń obu związków w organizmie zostaje osiągnięty po trzech dniach regularnego, doustnego podawania leku. W zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg/dobę, zarówno wenlafaksyna jak i ODV wykazują farmakokinetykę liniową.²

Parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym – co najmniej 92% pojedynczej dawki postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność leku jest jednak niższa i wynosi od 40% do 45%, co wynika z efektu pierwszego przejścia i metabolizmu ogólnoustrojowego.³

Profil wchłaniania różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. Po podaniu wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach. Natomiast w przypadku kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Symfaxin ER), maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV osiągane są później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach. Porównując równoważne dawki dobowe postaci o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu, stwierdzono, że postać o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Istotny jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.⁴

Dystrybucja

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV w zakresie stężeń terapeutycznych wykazują stosunkowo niski stopień wiązania z białkami osocza – odpowiednio 27% i 30%. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4 ± 1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana do aktywnego metabolitu ODV przy udziale izoenzymu CYP2D6. Ponadto wenlafaksyna jest metabolizowana do pobocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁶

Z perspektywy interakcji lekowych istotne jest, że sama wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości inhibicyjne wobec CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, przy czym występuje ona w następujących formach:⁸

• Wenlafaksyna w postaci niezmienionej – 5%
• Niesprzężona ODV – 29%
• Sprzężona ODV – 26%
• Inne poboczne nieaktywne metabolity – 27%

Średnie wartości klirensu osoczowego w stanie stacjonarnym wynoszą: 1,3 ± 0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny oraz 0,4 ± 0,2 l/h/kg dla ODV.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od tych czynników demograficznych.¹⁰

Zmienność genetyczna metabolizmu

Istotną rolę w farmakokinetyce wenlafaksyny odgrywa polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6. U osób z genetycznie uwarunkowanym powolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi. Jednak całkowita ekspozycja (mierzona jako AUC) na sumę wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Z tego powodu nie jest wymagana modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów z różnym fenotypem metabolicznym CYP2D6.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka wenlafaksyny i ODV ulega istotnym zmianom. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) obserwowano wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Dodatkowo po podaniu doustnym klirens obu związków był zmniejszony. Badania wykazały znaczną zmienność osobniczą w tej grupie pacjentów.¹²

Dane dotyczące farmakokinetyki wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania w tej grupie chorych.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, szczególnie te o ciężkim nasileniu, znacząco wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny i ODV. U pacjentów dializowanych stwierdzono:¹⁴

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57%
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Z uwagi na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania leku.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu

Charakterystyka farmakokinetyczna i kliniczne implikacje

Znajomość właściwości farmakokinetycznych wenlafaksyny ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście indywidualizacji terapii. Symfaxin ER, dzięki postaci o przedłużonym uwalnianiu, zapewnia wolniejsze wchłanianie substancji czynnej, co przekłada się na dłuższy czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego, przy zachowaniu porównywalnej biodostępności całkowitej. Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie przy udziale izoenzymu CYP2D6, co prowadzi do powstania aktywnego metabolitu ODV.¹⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, u których może dochodzić do istotnych zmian w farmakokinetyce leku, wymagających modyfikacji dawkowania. Natomiast wiek i płeć pacjenta, a także polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6 nie stanowią przesłanek do zmiany schematu dawkowania.¹⁷

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit są eliminowane głównie przez nerki, przy czym tylko niewielka część (5%) substancji macierzystej jest wydalana w postaci niezmienionej. Te dane mają kluczowe znaczenie dla ustalania schematu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸