Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sunitynibu, uzyskane w badaniach na modelach zwierzęcych oraz w warunkach laboratoryjnych, obejmujące ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach po podaniu wielokrotnym, stwierdzono wpływ sunitynibu na różne narządy i układy. Podstawowymi narządami docelowymi, w których odnotowano zmiany patologiczne, były:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Macica – zanik
• Jajniki – zmniejszony wzrost pęcherzyków

Wszystkie powyższe zmiany zaobserwowano przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Dodatkowe działania leku odnotowane w innych badaniach przedklinicznych obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej, a także przerost komórek płata przedniego przysadki.³

Warto podkreślić, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość zaobserwowanych zmian była odwracalna po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W testach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych. Podobnie, w badaniach na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych.⁵

Jednakże, zaobserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w obecności aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. W badaniach in vivo na szczurzym szpiku kostnym sunitynib nie wykazywał działania klastogennego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Działanie rakotwórcze

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego sunitynibu przeprowadzono w kilku badaniach na modelach zwierzęcych:⁷

1. Jednomiesięczne badanie u myszy transgenicznych rasH2, w którym podawano doustnie sunitynib w zakresie dawek 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg masy ciała na dobę. Przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę) zaobserwowano raki i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy.
2. Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2, którym podawano doustnie sunitynib w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg masy ciała na dobę. Po 1 lub 6 miesiącach leczenia dawkami ≥ 25 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) odnotowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka.⁸
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w schemacie: 28-dniowe cykle leczenia z następującą po nich 7-dniową przerwą. Zaobserwowano następujące zmiany: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>9}
   • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (odpowiednio ekspozycja ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
   • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁰

Znaczenie kliniczne nowotworów obserwowanych w badaniach u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże, w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano potencjalny pośredni wpływ na płodność samic i samców.¹²

Wpływ na płodność samic obejmował:

• Atrezja pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Zmiany te obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹³

Wpływ na płodność samców u szczurów obejmował:

• Zanik kanalików jądrowych
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Powyższe zmiany obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁴

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

W badaniach na szczurach zaobserwowano istotny wpływ sunitynibu na przeżywalność zarodków i płodów przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi. Efekty te obejmowały:¹⁵

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Podobne działania zaobserwowano u królików przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, gdzie wystąpiła:¹⁶

• Redukcja masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszona liczba żywych płodów
• Zwiększona liczba resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowita utrata miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Wpływ na rozwój płodów

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych płodów, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Zmiany te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

U królików wpływ sunitynibu na rozwój polegał na:¹⁸

• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój pre- i postnatalny

W badaniach wpływu sunitynibu na rozwój pre- i postnatalny, ciężarnym samicom szczura podawano lek w dawkach dobowych 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>19}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²⁰