Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Poniższe zalecenia dotyczą specjalnych ostrzeżeń oraz środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas stosowania sunitynibu, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz zapewnić maksymalne bezpieczeństwo terapii.¹

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż mogą one powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu, co może negatywnie wpływać na skuteczność leczenia. Podobnie, należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą one zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu, nasilając tym samym ryzyko działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie leczenia sunitynibem u pacjentów mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwych objawach dermatologicznych, które obejmują:³

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość skóry
• Zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp

Powyższe reakcje zazwyczaj są odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia. Jednak zgłaszano również przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zwykle ustępowały po przerwaniu terapii sunitynibem.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na ciężkie reakcje skórne, takie jak:⁵

• Rumień wielopostaciowy (EM) – choroba skóry charakteryzująca się zmianami rumieniowymi
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) – ciężka reakcja skórna mogąca prowadzić do zgonu
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) – najcięższa postać reakcji skórnej o wysokiej śmiertelności

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia tym lekiem. Warto zaznaczyć, że w niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁶

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, z których niektóre prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z:⁷

• Przewodu pokarmowego
• Układu oddechowego
• Dróg moczowych
• Mózgu

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, bardzo rzadko prowadziły one do zgonu.⁸

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁹

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC (rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami), GIST (nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Należy podkreślić, że Sunitinib Medical Valley nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.¹⁰

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą wymagać szczególnego nadzoru. Zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli obejmujących:¹¹

• Morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• Badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR]
• Badanie przedmiotowe

Zaburzenia żołądka i jelit

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem należą:¹²

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia powyższych działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹³

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib, gdyż zgłaszano u nich przypadki ciężkich, czasem prowadzących do zgonu powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁴

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy systematycznie monitorować ciśnienie krwi pacjentów i wdrożyć odpowiednie postępowanie w przypadku wykrycia nadciśnienia.¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu może wiązać się ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Chociaż te zdarzenia niepożądane nie występują łącznie, są zwykle odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.¹⁷

W badaniach III fazy żaden z tych epizodów nie był śmiertelny, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁸

Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁹

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:²⁰

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków były zakończone zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib, poza wpływem samego leku.²¹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z ich historią w wywiadzie.²²

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły takie incydenty jak:²³

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF)
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Nie jest ustalone, czy pacjenci z powyższymi schorzeniami współistniejącymi są narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.²⁴

Lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia ewentualnych klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu.²⁵

Zaleca się również rozważenie wykonywania oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii oraz okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.²⁶

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową < 50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²⁸

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu w następujących grupach pacjentów:²⁹

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.³⁰

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano związane z terapią epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.³¹

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były:³²

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥ 65 lat, należały:³³

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.³⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu:³⁵

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³⁶

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem.³⁷

W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy.³⁸

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.³⁹

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.⁴⁰

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.⁴¹

Zgłaszano również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.⁴²

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u < 1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.⁴³

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):⁴⁴

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.⁴⁵

Czynność nerek

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴⁶

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały:⁴⁷

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴⁸

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴⁹

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁵⁰

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran.⁵¹

Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych, oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem.⁵²

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.⁵³

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁵⁴

Z tego względu, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu leczniczego Sunitinib Medical Valley i dożylnie bisfosfonianów.⁵⁵

Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Sunitinib Medical Valley należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁵⁶

U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁵⁷

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁵⁸

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia.⁵⁹

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁶⁰

Zespół ostrego rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁶¹

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:⁶²

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.⁶³

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁶⁴

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁶⁵

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁶⁶

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁶⁷

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁶⁸

Informacje dodatkowe

Substancje pomocnicze

Produkt Sunitinib Medical Valley zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.⁶⁹

Kapsułki Sunitinib Medical Valley 37,5 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E 110) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.⁷⁰