Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w populacji obejmującej 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Charakterystyka farmakokinetyczna wykazała podobieństwo zarówno wśród zdrowych osób, jak i pacjentów onkologicznych z różnymi typami guzów litych.¹

Parametry dozymetryczne

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynibu obserwuje się znaczącą kumulację leku w organizmie, której efektem jest 3-4-krotne zwiększenie stężenia substancji czynnej oraz 7-10-krotne zwiększenie stężenia jej podstawowego, aktywnego metabolitu.²

Stan równowagi dynamicznej sunitynibu i jego głównego metabolitu osiągany jest w ciągu 10-14 dni stosowania. W tym czasie łączne stężenie osoczowe obu związków mieści się w zakresie 62,9-101 ng/ml, co odpowiada stężeniu terapeutycznemu zdolnemu do hamowania fosforylacji receptorów in vitro oraz spowolnienia lub zatrzymania wzrostu guzów in vivo, zgodnie z danymi przedklinicznymi.³

Podstawowy aktywny metabolit sunitynibu odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek. Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce zarówno sunitynibu, jak i jego głównego metabolitu podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby ani w kolejnych cyklach leczenia według badanych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zazwyczaj po 6-12 godzinach (tmax). Co istotne z praktycznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną leku, co oznacza, że może być on przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego główny aktywny metabolit wiążą się w wysokim stopniu z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje reakcję powstawania głównego aktywnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym przy udziale tego samego izoenzymu. Ze względu na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów tego enzymu, gdyż mogą one znacząco modyfikować stężenie leku w osoczu.⁷

Na podstawie analiz in vitro, obliczonych wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11), stwierdzono, że sunitynib i jego podstawowy aktywny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w sposób klinicznie istotny metabolizmu innych substancji czynnych, które są substratami tych enzymów.⁸

Eliminacja

Eliminacja sunitynibu z organizmu zachodzi głównie za pośrednictwem przewodu pokarmowego – 61% podanej dawki jest wydalane z kałem. Droga nerkowa stanowi drugorzędną drogę eliminacji – 16% dawki wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej i jako metabolity. Sunitynib i jego podstawowy aktywny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, stanowiąc odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Inne metabolity były obecne w moczu i kale, natomiast zwykle nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania leku po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom dla sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego aktywnego metabolitu około 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z transporterami

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), transportera aktywnie usuwającego substancje z komórek. W badaniu A6181038 równoczesne podawanie z gefitynibem, będącym inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani całkowitej ekspozycji na sunitynib łącznie z jego metabolitem.¹¹

Badanie to było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w połączeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Oceniano w nim parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 i 50 mg w kohorcie nr 2, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy). Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne, jednak ze względu na małą liczebność grup badanych (N=7+4) oraz znaczną zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia jej czynności mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha).¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>14

Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była u nich mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Wpływ masy ciała, sprawności fizycznej i płci

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała lub sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak modyfikacji dawki początkowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi, stosując krokowe modelowanie zmiennych kowariancji. Celem było ocena wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na kluczowe parametry farmakokinetyczne sunitynibu.¹⁸

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała istotnie wpływała na pozorny klirens aktywnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.¹⁹

Na podstawie analiz farmakokinetyki zbiorczych danych z 3 badań pediatrycznych (2 badania dotyczące guzów litych i 1 dotyczące GIST; wiek 6-11 lat i 12-17 lat), stwierdzono, że powierzchnia ciała (BSA) była istotną zmienną kowariancji dla klirensu sunitynibu i jego aktywnego metabolitu. Zgodnie z tą analizą, dawka około 20 mg/m²/dobę u pacjentów pediatrycznych z BSA w przedziale 1,10-1,87 m² pozwala osiągnąć stężenia sunitynibu i jego metabolitu w osoczu (pomiędzy 75% i 125% AUC) porównywalne do uzyskiwanych u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę w schemacie 4/2 (AUC 1233 ng·godz./ml).²⁰

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki określonej w badaniu I fazy). U pediatrycznych pacjentów z GIST dawkę zwiększano najpierw do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę), dostosowując ją indywidualnie w zależności od tolerancji i bezpieczeństwa.²¹

Ponadto, w oparciu o dane z literatury dotyczące pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka wstępna wynosi od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do maksymalnie 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę).²²